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综合组 译作
引言
肺外小细胞癌（EPSCC）是指起源于肺外的小细胞癌。它最常发生于胃肠道和泌尿生殖系统，但几乎身体的任何一个器官均有报道。EPSCC是一种罕见的肿瘤，仅占所有小细胞癌的2.5%-5%，所有癌症的0.1% - 0.4%（1）。它往往表现为高度侵袭性的肿瘤；然而其临床和影像学表现并不特异并且不同的起源器官有所不同。诊断是基于病理标本的小细胞癌的特征来建立的，包括条带状、簇状或菊形团样分布的小到中等、圆形到卵圆形的少胞质的蓝染细胞（2）。放射科医生的作用是排除原发性小细胞肺癌（SCLC）发生转移，进行肿瘤分期，并评估治疗反应。
这篇文章的目的是通过文献和个案回顾使放射科医生熟悉EPSCC的临床、影像学和病理学的特征。首先讨论该病的流行病学和组织病理学特征。然后通过几个具有影像-病理对照的EPSCC病例对影像学表现进行描述。接着，概括总结两个相关的分期系统。最后，概述目前关于EPSCC的治疗策略和预后。
流行病学
根据世界卫生组织的分类，神经内分泌肿瘤可分为三种类型：高分化（真性类癌），中分化（非典型类癌）和低分化肿瘤（小细胞癌）（3）。小细胞肺癌和肺外小细胞癌具有相似的病理学特征，都被认为是低分化肿瘤。诊断EPSCC，必须满足两个基本条件：（a）肿瘤具有小细胞癌的组织学特点及（b）除外了原发小细胞肺癌。这样,放射科医师有一个重要作用就是通过胸部影像检查，尤其是胸部CT或胸部CT联合F18 FDG PET排除SCLC。
Duguid 和 Kennedy于1930年报道了EPSCC（4）。它是一种罕见的肿瘤，美国每年新诊断的病例约1000例，仅占所有小细胞癌的2.5%-5%，以及所有癌症的0.1%-0.4%（1，5，6）。最大宗的报道显示EPSCC好发年龄平均为70岁（6）。这项研究还显示，女性发病率稍高于男性，大约为1.3:1；然而，其他的研究认为男性的发病率较高（6，7）。吸烟被认为是泌尿生殖系统和头颈部EPSCC发病的危险因素（8，9）。其他包括大量饮酒在内的可能危险因素还没有在文献中得到证实。EPSCC最常发生于胃肠道、泌尿生殖系统，包括食管，胃，结肠，直肠，肛门，胆囊、子宫颈、阴道、前列腺、膀胱。另外，有报道说EPSCC几乎可以发生于任何器官系统。在我们已知的最大的一个病例组报道中（1618例EPSCC），食管最常累及（18%），其次是其他胃肠道部位（15%），泌尿生殖系统（20%），头颈部（11%）和乳腺（10%）（6）。在另一项120例EPSCC的研究中，宫颈是最常见的原发性部位（20%），其次是食道（17%），膀胱（13%）和腮腺（4%）（10）。在7%–30%的EPSCC患者中，找不到原发部位，只能诊断为起源不明的小细胞癌（5）。
组织病理学
虽然发病机制尚不完全清楚，EPSCC被认为起源于能够分化神经内分泌特点的多能干细胞或者作为多种典型器官癌症基因进展的晚期现象（2）。许多肿瘤含有EPSCC和非小细胞癌混合细胞类型；在这种情况下，小细胞的成分通常决定了疾病的演变与与治疗（11）。
所有小细胞癌，无论从哪里起源的，都是基于光学显微镜下的形态学改变来进行诊断的。EPSCC 和 SCLC同属于神经内分泌肿瘤，有着相似的组织学特点（12）。一些细胞核的特点是小细胞癌的特征：没有显著成块状的盐胡椒样的染色质；深染、模糊的核仁，频繁的核分裂像及核异形，这些特征反映出细胞核与邻近细胞具有一致的外形（图1）（2）。另一个典型特征是以病理学家John Azzopardi命名的Azzopardi现象，是他首先描述了嗜碱性核染色质扩散到血管壁的特征（12）。最后，小细胞癌的细胞核往往是易碎的，标本会显示涂抹，这是专指由于细胞易碎导致碎裂出现的伪影（2）。
免疫组化是形态学诊断的补充；然而，EPSCC的诊断不能仅仅依靠免疫反应。神经内分泌标志物并不是诊断所必须的，但它们可能是有活性的从而支持小细胞癌的形态学发现。神经细胞粘附分子（NCAM或CD56）是最敏感的神经内分泌标记物（2）。在神经内分泌颗粒内发现的嗜铬粒蛋白A是最特异的神经内分泌分化的标记物，但也是EPSCC最不敏感的一个标记物，反应性低于50%（2）。神经元特异性烯醇化酶和突触素是额外的神经内分泌标志物，具有中等敏感度（2）。泛角蛋白在所有病例均为阳性。由于小细胞肺癌和EPSCC可能表达甲状腺转录因子-1（2），因此，甲状腺转录因子-1阳性不能区分SCLC和EPSCC。
临床和影像学表现
EPSCC影像与临床的特点并不特异，多与其不同的起源部位有关。然而，无论是起自哪个解剖部位， EPSCC的特点是局部侵袭性病变和早期广泛转移。临床上，患者可能会出现全身性症状，如厌食，体重减轻，疲劳，出汗，恶心和呕吐（5）。EPSCC能分泌激素因此可能引起副肿瘤综合征，如库欣综合征或抗利尿激素分泌异常的症状（5）。不同的器官系统的具体临床和影像学表现见如下综述。
1
胃肠道系统
根据一些系列报道，胃肠道是EPSCC最常见的发生部位。大概有650例累及胃肠道的EPSCC病例可见于文献报道（13）。一项关于544例胃肠道EPSCC的荟萃分析显示食管最容易受累（53.3%），其次是结肠（13%），胃（11%）和胆囊（8.4%）（11）。EPSCC在胃肠道恶性肿瘤中占0.1%-1%，食管癌中占1%-2.8%，所有结直肠肿瘤中占0.2%（11）。这篇文章的作者发现在老年男性中EPSCC的发病率有所增加，平均年龄为64岁（11）。临床上，患有胃肠道EPSCC的病人可有疼痛、便血或肠梗阻的情况。其症状取决于肿瘤的大小、范围和胃肠道内的位置（11）。胃肠道EPSCC的影像学表现是非特异性的。例如，个案报道的食管EPSCC典型病灶呈肿块状累及食管的下三分之二（14）。胆囊的EPSCC可表现为非特异的胆囊壁增厚，这与继发于胆囊腺癌或者胆囊炎的胆囊壁增厚无法区分（图2，3）。发生在胃肠道其他部位的EPSCC多与相应部位其他的癌肿相似，如发生在十二指肠第二段的壶腹或胰腺癌（图4）。胃肠道EPSCC的主要特点是其侵袭性的病程。肿瘤在诊断的时候往往已经是晚期，半数以上的病例已经有局部的淋巴结受累和远处转移（11）。最常见的转移部位包括肝、远隔淋巴结、骨和骨髓（11）。
2
泌尿生殖系统
泌尿生殖系统EPSCC的系统内常见部位的有宫颈、膀胱和前列腺。虽然宫颈EPSCC在某些研究中占20%的比例，它占所有宫颈癌的比例不到3%（1,10）。188例宫颈EPSCC患者的回顾性分析发现发病年龄中位数为42岁，这比很多其他部位EPSCC的发病年龄要轻（15）。在这篇综述中肿瘤发现的时候都比较大，超过80%的病灶大于2厘米（15）。宫颈EPSCCs是一种侵袭性肿瘤，常有淋巴结、血管侵犯和血行转移(图5、6)(16)。宫颈EPSCC起初对化疗和放疗效果好，但比其他类型的宫颈癌更有可能远处转移(15)。
膀胱也是EPSCC好发部位，但占不到1%的膀胱肿瘤。病人通常以肉眼血尿为首发症状(8)。一个包含有20名膀胱EPSCC患者的研究表明，该肿瘤最好发于膀胱外侧壁(54%)，其次是膀胱后壁(20%), 膀胱三角(10%)，膀胱顶部(8%)，膀胱前壁(8%)(17)。此研究表明男女发病率比为3:1，平均发病年龄为68岁 (17)。尽管膀胱EPSCC倾向于表现为体积大，宽基底，息肉状肿块并伴有膀胱外浸润生长，但是通过影像学检查或者膀胱镜检查，膀胱EPSCC不能与更常见的膀胱上皮细胞肿瘤区分开来(图7)(14,17)。就像其他部位的EPSCC，膀胱EPSCC表现为浸润性生长的行为。尽管最初可能对手术、化疗和放疗效果好,但是膀胱EPSCC通常会复发。在20名患者的回顾性研究中，9名患者(45%)在确诊的时候，已经有广泛的病变(17)。
类似于膀胱EPSCC，前列腺是一个常见的EPSCC发病部位，但不到所有前列腺肿瘤的1%(18)。与前列腺腺癌形成鲜明对比的是,此病的前列腺特异性抗原(PSA)的血清水平与疾病的活动或治疗反应不相关(18)。事实上，PSA水平可以正常。只有少数病例报告显示了前列腺EPSCC的影像学表现；此表现也不是特异的，包括前列腺肥大以及强化的分叶状的软组织肿块，局部浸润和检出时就有远处转移(19)。此外，随着疾病进展，患者往往出现尿路阻塞的症状(图8)(8)。前列腺EPSCCs是恶性肿瘤，其特点是激素治疗效果不好，放化疗后早期复发、很快发生内脏和骨骼的转移(14，18)。在一个有58例膀胱、前列腺和上尿路EPSCC患者的研究中，前列腺EPSCC预后最差，其中位生存时间的只有5.1个月(8)。
3
头部和颈部
EPSCC可以发生在头部和颈部的多个部位。喉是最常见的发病部位，其次是唾液腺和腮腺区(9) 喉部EPSCC男性发病人数为女性的3倍多,多数患者有吸烟史(9)。在喉的发病部位中,声门上区为最常见的。(9)与其他喉癌亚型相似，症状可能包括声音嘶哑，喉咙疼痛,吞咽疼痛、吞咽困难和气道阻塞(9)。EPSCC可以出现在大唾液腺和小唾液腺，通常累及腮腺和颌下腺(9)。与其他颈部EPSCCs相比，唾液腺EPSCCs肿瘤预后较好(9)。
头颈部肿瘤有局部浸润的倾向，包括早期血管淋巴管和神经周围浸润(9)。头颈部EPSCCs也容易局部淋巴结和远处脏器转移；超过一半的患者诊断时表现为结节状肿块 (20)。尽管EPSCC的影像学表现为非特异性，但是EPSCC可以包含在表现为广泛的颈部淋巴结转移或远处转移的头颈部肿瘤的鉴别诊断中(14)。
4
乳腺
乳腺EPSCC是一种罕见的乳腺肿瘤，其不到乳腺肿瘤的1%(21)。值得注意得是，首先报道的两个病例发生在男性患者(21)。平均年龄发病年龄是55岁，在确诊时大约一半至三分之二的病例有局部淋巴结浸润(21)。尽管乳腺EPSCC可能偶然被发现(图9)，但是大多数患者表现为可触及的乳腺肿块和/或腋窝淋巴结转移(21)。由于这些肿瘤在乳腺钼靶、US以及MR影像学检查中没有特异性，确诊通常需要粗针穿刺活组织检查。通常有导管原位癌伴有导管、小叶及乳头状分化的组织学证据。部分乳腺EPSCC会神经内分泌标志物免疫活性以及雌激素、孕酮受体活性（21）。HER2/neu表的未见报道（21）。
鉴别诊断
肺外小细胞癌（EPSCC）鉴别诊断常包括其他恶性肿瘤。主要难点是EPSCC与小细胞肺癌（SCLC）转移的鉴别，因为SCLC更常见。对于每个组织学诊断为肺外部位的小细胞癌患者，需行恰当的胸部影像学检查以除外SCLC。对于无法定性的肺部病变，进一步检查包括痰细胞学，支气管镜或活检。
其他鉴别诊断包括类癌、淋巴瘤、黑色素瘤及Merkel细胞癌（注：又称柱状癌）。通常，类癌与EPSCC的核坏死、有丝分裂及凋亡活性程度不同。另外，类癌细胞更大，并有中等量的胞浆，细胞核较EPSCC更明显，且甲状腺转录因子-1(TFF-1)常阴性。免疫组化有助于与其他病变的鉴别。如淋巴瘤CD45阳性及pan-keratin阴性(2)。黑色素瘤的黑色素特异标记物阳性，如melan-A 及HMB-45 (2)。Merkel细胞癌TFF-1阴性，并有特征性的核旁小点状CK20染色，这在EPSCC中很罕见。
分期
目前，EPSCC尚无独自的分期方案，最常采用的有两种方法。一是美国退伍军人肺癌研究组（Veterans Administration Lung Study Group）制定的SCLC分期标准，分为局限期及广泛期。局限期指原发病灶局限在一个放疗野内（1）。广泛期指病变超过一个放疗野。二是美国癌症联合委员会的癌症TNM分期，将其分为起源于同器官的其他不同肿瘤亚型。如胆囊EPSCC采用与胆囊腺癌同样的分期方法。尽管个案报告更倾向依据机构的偏好分期，但文献里更常用局限期及广泛期的分期方法。
影像检查对EPSCC患者的分期至关重要。鉴于该病的侵袭性及转移倾向，完整的诊断检查应包括原发部位、胸部、腹部及盆腔的横断面影像检查。此外，我们机构常在分期诊断检查过程中，加行颅脑MRI增强检查。但对于无神经系统症状患者，常规的颅脑影像检查仍有争议（11）。EPSCC会明显摄取FDG，因此我们机构更倾向于使用全身FDG PET/CT成像进行分期及评估疗效。一小型回顾性研究发现相比于传统的分期，FDG PET影响43个患者中8个患者（19%）的诊疗方式，FDG PET/CT可以发现额外的病灶，改变从积极治疗到保守治疗的方案，或者改变放疗野。然而，FDG PET/CT的使用标准尚无文献证实。
FDG PET/CT既能发现另外的病变，又能调整治疗方案，如从根治性到姑息性治疗，或者调整放疗范围（22）。但是，FDG 、PET / CT的标准使用文献中尚未详细说明。
治疗及预后
肺外小细胞癌自身具有侵袭性的特点，包括病灶生长迅速，早期广泛转移及治疗后容易复发等。由于本病罕见且临床表现不一，缺少随机前瞻性的实验数据。因此，在肺外小细胞癌最有效的治疗方面几乎没有共识。目前治疗决策主要来源于回顾性分析、单个小机构的治疗经验或肺小细胞癌的的推测。手术、化疗及放疗均可以用，无论何种治疗方案，其预后均很差，中位生存期为3-27个月， 5年生存率约为13%（2，7）。
通过大量统计，肺外小细胞癌的分期比任何其它因素更能决定肿瘤的治疗策略的选择。对于病变局限的患者，一般采取积极有效联合治疗方式进行根治性治疗。尽管采用手术和放疗的方式对局限性病变积极治疗，但为了防止复发，辅助性系统化疗也被采用。与肺内小细胞癌一样，典型的治疗方案以依托泊苷和铂剂组成的至少四个周期的的化疗，铂剂如顺铂或卡铂（10）。不幸的是，大多数患者辅助性化治疗后仍发生转移。对于病变广泛的患者，通常采用更加谨慎的治疗措施，如姑息性治疗（11）；在这类患者中，化疗是主要的治疗选择，而手术和放疗仅保守地用于缓解局部症状。（11）
预防性颅脑照射在肺外小细胞癌的作用仍然存在争议。在肺内小细胞癌中，脑转移是很常见的，发生率在20%-30%之间，而病变广泛者发生率约为40%（23）。另外，至少18%的肺小细胞癌患者在诊断时就伴有脑转移，而两年脑转移的发生率接近80%（23）。所以对肺小细胞癌的患者开始化疗时，常规同时采用预防性颅脑照射，对患者的生存明显获益（23）。调查发现肺外小细胞癌脑转移发生率很低。例如，在120例肺外小细胞癌患者的报道中生存期间发生脑转移的风险为13%，这个风险在病变广泛的患者中轻度升高，达到17%。在另外一篇280例肺外小细胞癌患者的报道中，仅18%的患者发生了脑转移（24）。目前，预防性颅脑照射相关发病的风险高于其疗效，这是因为肺外小细胞癌患者中没有接受规律治疗（11）。唯一例外的就是头、颈部的肺外小细胞癌患者，具有脑转移发生率高的特点，但是， 预防性颅脑照射一直存在存在争议（5）。
通过大样本分析，肺外小细胞癌病变局限的患者3年生存率为28%，而病灶广泛者仅为9%（6）。研究证实原发灶起源部位不同，其生存率也不同：。肺外小细胞癌起源乳腺的3年生存率最好为60%，泌尿生殖为23％，起源淋巴结或者未知原发灶为22％，头和颈部为16％，胸部为8％，胃肠道为7％，其他部位起源为11％（6）。在另一项101例肺外小细胞癌患者的研究中，病变局限性病者变的中位生存期为34月，而病变广泛的患者的中位生存期为2月（7）。（7）所有患者的总体的中位生存期为9.83月（从诊断明确后计算）。在这项研究中，病变局限且发生进展或者复发的患者，其中位生存期为20月，而病变广泛的患者中位生存期为12月（7）。38例患者其中的17例（45%）得到完全缓解，但最终病变复发，对治疗部分反应或稳定的患者病变最后均进展并且死亡（7）。这项研究也揭示了不同部位起源的肺外小细胞癌有着不同的生存率：妇科来源的患者最长中位生存期约为54.4月，乳腺来源的肺外小细胞癌的最长中位生存期为40.9月（7）。起源部位不明的肺外小细胞癌的中位生存期最差，仅有2.5月。
有关治疗反应的评估，虽然具体的成像算法尚未建立，我们的机构喜欢用FDG PET／CT对大多数病例进行局部进展和转移评估。需要继续调查研究，以确定肺外小细胞癌患者最有效的临床效果和放射治疗，延长患者的无病生存期。
结论
EPSCC是一种罕见但具有侵袭性的肿瘤，占所有小细胞癌的病例超过5%。尽管EPSCC最常见于胃肠道及泌尿生殖系统，但报道见于身体几乎每一个器官。EPSCC诊断和治疗均具有挑战性，因其以高复发率和低生存期为特征。对于放射科医生来讲，重要的是熟悉EPSCC多样的影像表现，以对EPSCC患者的多学科诊治提供帮助，并改善患者预后。
参考文献略
医影医译
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