第十二章 临床体会和注意事项 第一节在治疗银屑病过程中的饰会 一、四物汤养血柔肝对银屑病的意义 《类证治裁》日：“肝为刚脏，职司疏泄，用药不宜刚而宜柔，不宜伐而宜和”。《中医大辞典》：“柔肝亦称养肝，治肝阴虚，肝血不足的方法”。地黄、当归、白芍等是养血柔肝的代表药，四物汤是养血柔肝的代表方。中医的“血虚”与现代概念的“贫血”不同，“血虚”之人可以不存在外周血中红细胞数量降低，血红蛋白含量检测可以正常。四物汤养血之意不在于增加总体血量，而在于改善周围组织的血供和血氧利用率。银屑病患者的甲皱微循环有明显的异常改变、血小板聚集性增高、红细胞体积增大、红细胞变形力下降等，说明这些患者表皮血供情况不佳，病变程度与表皮血供之间存在一定的相关性。临床治疗“血虚风燥”、“血瘀风燥”等型银屑病的方剂中多含有“四物汤”、“桃红四物汤”、“当归饮子”、“一贯煎”等，这些方剂都是养血柔肝的代表方，都含有地黄、当归、白芍。 1.地黄性味甘凉，人肝肾经。滋阴养血，补真阴之虚，治阴虚发热。《本经逢原》：“干地黄，内专凉血滋阴，外润皮肤荣泽，病人虚而有热者宜加用之”。《本草经百种录》：“地黄，专于补血，血补则阴气得和而无枯燥拘牵之疾矣”。 现代药理研究：马健观察了生地黄对皮质酮肌内注射造成的小鼠糖皮质激素过剩的“阴虚”模型的影响，结果显示：糖皮质激素过剩的“阴虚”型小鼠的腹腔巨噬细胞对了一干扰素诱导的Iα抗原表达明显高于正常对照组；生地黄能明显抑制阴虚型小鼠巨噬细胞Iα抗原的异常表达，降低呈递抗原能力，这可能是生地黄免疫调节作用的机制之一。地黄多糖是地黄的主要活性成分之一，具有增强机体免疫功能，促进小鼠造血功能的作用。实验表明，地黄多糖在一定剂量内可明显刺激小鼠骨髓造血干细胞、粒单系祖细胞的增殖分化，并表现出升高外周血白细胞的作用。地黄多糖能显著增强T细胞的增殖反应能力，促进IL-2的分泌。 2.当归性味辛甘温，入肝脾经。补血和血，调经止痛。《主治秘诀》：“当归，其用有三：心经本药一也，和血二也，治诸病夜甚三也……血壅而不流则痛，当归身辛温以散之，使气血各有所归”。《本草汇言》：“诸病夜甚者，血病也，宜用之，……温疟寒热，不在皮肤外肌肉内，而洗洗在皮肤中，观夫皮肤之中，营气之所会也，温疟延久，营气中虚，寒热交争，汗出洗洗，用血药养营，则营和而与卫调矣，营卫和调，何温疟之不可止乎”。《本草正》：“当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也.”。 现代药理研究：当归与阿魏酸可促进ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞的增殖，其刺激指数分别为1.47和1.98；可明显地增加小鼠脾脏和胸腺的重量；促进小鼠腹腔巨噬巴细胞的吞噬能力和小鼠炭粒廓清率等；对体外培养的人内皮细胞试验表明，当归能逆转TNF-α所致的内皮细胞严重紊乱。当归多糖对小鼠脾淋巴细胞有明显促进增殖作用，促进增殖刺激指数最大为17.5，并且诱导脾淋巴细胞分泌TNF-γ，增强TNF-γ的生物活性；对小鼠胸腺淋巴细胞无促进增殖作用.但对有适当剂量ConA活化的小鼠胸腺淋巴细胞有明显促进增殖作用。能明显促进小鼠腹腔巨噬淋巴细胞分泌TNF-α，促进小鼠腹腔巨噬淋巴细胞产生氧化亚氮(NO)及白介素一1；能诱导成纤维细胞株分泌造血生长因子并对血细胞发生调节作用。体内、外试验表明，当归多糖可使强的松龙抑制状态下的小鼠脾淋巴细胞IL-2分泌功能改善，体外试验表明当归多糖可对抗氢化可的松对小鼠胸腺淋巴细胞增殖抑制作用。当归内酯可通过不同途径拮抗化学因素引发的免疫抑制作用，包括氢化可的松、环磷酰胺、环孢素A、阿糖胞苷等。 3.白芍性味酸微寒，入肝脾经。入肝脾血分，养血柔肝，缓中止痛。《玉愀药解》：“芍药酸寒人肝，专消风燥而敛疏泄，故善治厥阴木郁风动之病”。《本草求真》：“血之盛者，必赖辛之为散，故川芎号为补肝之气。气之盛者，必赖酸为之收，故白芍号为敛肝之液，收肝之气，而令气不妄行也。至于书载功能益气除烦，敛汗安胎，补劳退热，及治泻痢而后重，痞胀胁痛，肺胀嗳逆，痈肿疝瘕，鼻衄目涩，溺闭，何一不由肝气之过盛，而致阴液之不敛乎?是以书言能补脾肺者，因其肝气既收，则木不克土，土安则金亦得所养，故脾肺自尔安和之义”。 现代药理研究：白芍水煎剂可拮抗环磷酰胺对小鼠外周血T淋巴细胞的抑制作用，使之恢复正常水平，可使处于功能低下状态的细胞免疫功能恢复正常。白芍总苷小剂量(5mg／kg·d)对正常小鼠迟发型超敏反应作用不恒定，或增强或抑制或无明显作用；但对环磷酰胺所致的迟发型超敏反应或增强或抑制均有明显的对抗作用；而大量200mg／(kg·d)时对正常小鼠迟发型超敏反应增强。白芍总苷浓度在12.5mg／L以下时，诱导大鼠腹腔巨噬细胞产生前列腺素E。(PGE2)和肿瘤坏死因子(TNF)呈正相关；当浓度在l 2.5～250mg／L范围内时，PGE2与TNF呈负相关关系，并发现在高浓度白芍总苷与脂多糖刺激的巨噬细胞的培养液中，PGE2以恒速释放达到一稳定浓度时，才对TNF产生负调节作用。另有研究表明，白芍总苷对脂多糖诱导的B细胞增殖反应和白介素一1(IL-1)诱生的负调节作用都与其促进巨噬细胞释放PGE2有关。 4.川芎性味辛温，入肝胆经。行气开郁，祛风燥湿，活血止痛，上行头目，下行血海，血中之气药。王好古日：“搜肝气，补肝血，润肝燥，补风虚”。《本草纲目》：“芎劳，血中气药也，肝苦急以辛补之，故血虚者宜之；辛以散之，故气郁者宜之”。朱震亨日：“川芎味辛，但能升上而不能下守，血贵宁静而不贵躁动，四物汤用之以畅血中之元气，使血自生，非谓其能养血也”。 四物汤中的四味药皆人肝经，“肝体阴而用阳”，肝气妄动非肝气之过，而是肝阴不足，气无以附，气不得归血，气不得血濡，气燥成风，痒为风动无度之象。地黄、当归、白芍三药合用，共达滋阴养血、和血柔肝的目的。地黄、当归滋肾阴养精血，建肝血化生之源；当归、白芍酸甘敛阴，共为养血柔肝之用；加川芎行气以防瘀滞。用四物后使阴血得生，血足气有所附，气不燥则风自消，肝气疏泄有度则呈柔和之象。《成方便读》日：“补气者，当求之脾肺；补血者，当求之肝肾，地黄人肾，壮水补阴，白芍入肝，敛阴益血，二味为补血之正药。然血虚多滞，经脉隧道不能滑利通畅，又恐地、芍纯阴之性，无温养流动之机，故必加以当归、川芎，辛香温润，能养血而行血中之气者以流动之”。“血之动者为阳，归芎主之；血之静者为阴，地芍主之。地芍养五脏之阴，芎归调营中之气，阴阳调和，而血自生”。从上述各药的药性可知，四物汤的养血与当归补血汤的养血不同。四物汤养血的目的是为了柔肝，是使血为肝所用。“肝”与神经系统有密切关系，皮肤中含有丰富的感觉神经，神经末梢释放的神经介质远比其他脏器复杂的多，并且同时接收来自体内外的免疫、内分泌、理化、微生物等信息的刺激，对这些刺激的反应处理，是需要神经系统地调节，而神经系统的健康状况则有赖于周围的营养环境，而营养环境的建立与微循环中血氧状况密切相关。可以说“养血柔肝”的涵义是通过改善微循环来营养神经。 四物汤在妇科多用于痛经，痛经虽然可有多种因素导致，但直接的原因与子宫缺血有关。当子宫内压力大于200mmHg(27kpa)时，在2次子宫收缩之问，子宫的张力不能完全放松，每次收缩使局部子宫内膜血量减少，可持续达10～15min，由于子宫缺血、缺氧，使前列腺素分泌增加，故感到极度疼痛。若此时注入子宫松弛剂，使局部血流量增加，疼痛可在一分钟内即消失。子宫松弛剂当然是作用于神经系统，四物汤不是以此机制而产生的作用，但其调节血管的紧张度、增加血流量是不可否认的。应用多普勒超声仪测定，给予一氧化氮(NO)供体药物如硝酸甘油等，可增加人类子宫动脉血流量，说明人类雌激素血管扩张作用部分是通过NO所介导的。在月经周期中，雌激素增加，子宫动脉血流量也增加，而且卵泡期循环血中的NO2-、NO3-(NO的降解物)水平增高，研究表明这与雌激素有关，与孕酮、促卵泡素、促黄体素无关，而雌激素引起血管扩张，其部分作用是由一氧化氮所介导。银屑病的发生发展，与一氧化氮、前列腺素有关，与雌激素、孕激素有关，四物汤对痛经和银屑病都有一定的治疗作用，说明四物汤是从多种途径来达到通过改善微循环来营养神经的目的。现代药理研究证明，四物汤中的四味药都有改善微循环、增加心肌含氧量及调节免疫的作用。此外，地黄对肾上腺皮质有明显影响；当归可改善因麻醉造成的大鼠体表微循环、抑制电刺激造成的小鼠激怒反应；芍药有明显的镇静解痉作用，并与雌激素、雄激素受体有微弱的结合作用，对由于紧张刺激而诱发的大鼠消化道溃疡有明显的抑制作用，应激性溃疡与前列腺素有直接的关系，而前列腺素与“肝”有一定关系。虽然这些研究内容还太孤立、简单，但可以提示四物汤的组成是简单的，作用是复杂的。研究证实，四物汤可以改善红细胞膜上粘附受体的功能，使红细胞的免疫功能显著提高；能对抗电离辐射引起的骨髓抑制和红细胞免疫功能的低下。这对于伴有红细胞免疫功能降低的银屑病来讲是很有意义的。 二、玉屏风散益气固表对银屑病的意义 “邪之所凑，其气必虚”，银屑病的产生与卫表不固有直接的关系，尤其是儿童银屑病患者更是如此。中医认为卫气是人体阳气的一部分，不受经脉的约束而运行于经脉之外，具有温煦肌肤、润泽皮毛、护卫肌表、抗御外邪等作用。卫气不固，外邪入侵，肺合皮毛与卫气相通，肺气不宣，则咳嗽，喉为肺之门户，故红肿疼痛。“伤于风者，上先受之”，肺为脏腑之华盖，职司卫外，性属娇脏，不耐邪侵，故外邪乘袭，肺卫首当其冲。《证治汇补·伤风》日：“如虚人伤风，屡感屡发，形气病气俱虚者，又当补中，而佐以和解，尚专泥发散，恐脾气益虚，腠理益疏，邪乘虚人，病反增剧也”。银屑病者多数为“虚人伤风”，其咽炎、扁桃体炎多为慢性炎症或慢性炎症急性发作，所以治疗中不可与一般的伤风感冒同等相待，在急性发作时，除给予相应治疗外，特别需要注意建脾。急性期过后，不可立即停药，应根据其损伤情况及余邪滞留程度，调整方药，继续“扶正祛邪”，以达体健邪去之目的。若邪已去，而体尚虚者，可给予“玉屏风散”。《名医方论》日：“故治风者，不患无以驱之，而患无以御之，不畏风之不去，而畏风之复来。……昧者不知托里固表之法，遍试风药以驱之，去者自去，来者自来，邪气流连，终无解期矣。……防风遍行周身，……为风药中之润剂，治风独取此味，任重功专矣。然卫气者，所以温分肉而充皮肤，肥腠理而司开阖，惟黄芪能补三焦而实卫，……是补剂中之风药也。所以防风得黄芪，其功愈大耳。白术健脾胃，温分肉，培土即以宁风也。夫以防风之善驱风，得黄芪以固表，则外有所卫，得白术以固里，则内有所据，风邪去而不复来。”邪不再来，诱因自消，皮损必自愈。银屑病患者不仅有自身卫表不固问题，还有木火刑金使肺金不健的病理问题，更有内服外用的一些药物中含有伤阳气之品，阳伤卫虚邪气流连。所以对于银屑病的治疗重点，不在于一时的皮损消退，而是固表御邪，增加抵抗力。方中黄芪，性味甘微温，人肺脾经。补气生阳，固表止汗，托疮排脓，消肿生肌。《医学启源》：日“治虚劳自汗，补肺气，实皮毛，泻肺中火，脉弦自汗”。《本草正义》日：“凡中气不足，脾土虚弱，清气下陷者最宜。其皮直达人之肤表肌肉，固护卫阳，充实表分，是其专长，所以表虚诸病，最为神剂”。 现代药理研究：临床观察黄芪口服或喷鼻，对感冒有预防效果，有提高患者白细胞诱生干扰素的能力。黄芪能增强机体免疫力，促进脾脏抗体生成，能提高虚证患者IgM、IgE等的水平。黄芪能增进末梢血管血液循环，改善局部营养状况。黄芪多糖通过宿主中介作用，产生显著的促胸腺体液反应。黄芪煎剂可以使老龄老鼠和免疫功能低下老鼠的淋巴细胞转化率明显提高，使老龄鼠器官中淋巴细胞的超微结构恢复正常。黄芪多糖具有广泛的免疫增强作用，能增加小鼠脾脏的重量及细胞数，增加小鼠脾脏淋巴细胞对绵羊红细胞的免疫应答反应和促进腹腔巨噬细胞的吞噬功能。黄芪多糖对细胞免疫的促进作用也很强，体内实验表明，黄芪多糖可提高酸性非特异性酯酶染色阳性淋巴细胞比率，促进植物血凝素诱导的体内淋巴细胞转化率，并完全对抗一定剂量的强的松龙和环磷酰胺。去胸腺与用抗胸腺细胞血轻处理的小鼠应用黄芪多糖后显示，黄芪多糖的增加脾重作用明显降低。黄芪多糖提高抗胸腺细胞血轻处理的小鼠在B细胞依赖性抗原免疫后的抗体产生作用比在正常小鼠T细胞依赖性抗原免疫后的效应显著降低，说明黄芪多糖的免疫作用是通过T细胞介导的。有报道，黄芪对系统性红斑狼疮、银屑病有等自身免疫性疾病有防治作用。 实验研究表明玉屏风散可以增加小鼠胸腺和脾脏的重量，尤其对处于免疫抑制小鼠作用更为显著，对巨噬细胞吞噬功能、抗体生成等各项指标均有较强的促进作用；玉屏风散煎剂对小鼠灌胃检测(剂量相当于48g／kg)，30～90分钟时相的含药血清对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬具有活化作用，30～120分钟时相的含药血清对小鼠白细胞具有不同程度的活化作用。加味玉屏风汤可拮抗截肢应激小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的抑制和分泌TNF-α、PGE2的增加。采用噻唑蓝比色法和花环形成试验，观察不同剂量黄芪配伍的玉屏风散对小鼠腹腔巨噬细胞活性及膜表面Fc受体和C3b受体的影响，结果：以传统常规剂量黄芪配伍玉屏风散，能显著增强腹腔巨噬细胞功能。临床研究显示，玉屏风散对呼吸道反复感染的患儿，可以提高患儿细胞免疫功能。玉屏风散能改善变应性鼻炎患者鼻黏膜细胞及细胞器的形态和功能，恢复鼻黏膜纤毛细胞功能，减少水肿，消除免疫复合物沉积，从而使器官恢复正常。能使鼻黏膜血流量增加，从治疗前每分钟72.5lml／100mg±11.27ml／100rag增加到113.21ml／100mg±28.08ml／100mg。巨噬细胞膜表面Fc受体和C3b受体是巨噬细胞启动免疫功能的关键环节，鼻黏膜血流量的增加可以改善患者黏膜免疫状态，这些都是防止银屑病复发的重要措施。 三、中药成分骨胶原及多糖对治疗银屑病的意义 1.中药龟甲、鳖甲成分骨胶原对银屑病的影响 龟甲、鳖甲性味咸平，人肝肾经。龟甲有滋阴潜阳、补肾健骨之功，鳖甲有养阴清热、平肝息风、软坚散结之效。《本草经疏》：“龟、鳖二甲，《本经》所主大略相似，今人有喜用鳖甲，恶用龟甲者，有喜龟甲用，恶用鳖甲者，皆一偏之见也。二者咸至阴之物，鳖甲走肝益肾以除热，龟甲通心人肾以滋阴”。《药品化义》：“龟底甲纯阴，气味厚浊，为浊中之浊品，专入肾脏。主治咽痛口燥、气喘咳嗽，或劳热骨蒸，四肢发热，产妇阴脱发燥，病系肾水虚，致相火无依，此非气柔贞静者，不能熄其炎上之火。又取其汁润滋阴，味咸养脉，主治朝凉夜热，盗汗遗精，神疲力怯，腰痛腿酸，瘫痪拘挛，手足虚弱，久疟血枯，小儿囟颅不合，病由真脏衰，致元阴不生，非此味浊纯阴者，不能补其不足之阴。古云，寒养肾精，职此义耳”。《本草通玄》：“龟甲咸平，肾经药也。大有补水制火之功，故能强筋骨，益心智，止咳嗽，截久疟，去瘀血，止新血，大凡滋阴降火之药，多是寒凉损胃，惟龟甲益大肠，止泄泻，使人进食”。《本草述》：“鳖甲……经中不言治劳，然治虚劳多用之，亦甚有据者，以是言合于方书之主治，良不谬也。如清骨散，固谓其治骨蒸劳热也；如扶赢汤，是除骨蒸劳热而兼以益精血之味也。又麦煎散，治少男室女骨蒸黄瘦口臭盗汗，此症乃七情之为病也。虚劳发热，未有不由瘀血者，而瘀血未有不由内伤者。凡虚劳证，大抵心下弓I胁俱痛，盖滞血不清消，新血无以养也。故麦煎散中用鳖甲，而同于干漆化积。又秦艽鳖甲散，此透肌退热之一方也。以上数方是皆同鳖甲而用者，虽其佐助之义各有所主，而其用鳖甲以入诸味者，不外于补阴气以为功也”。《别录》：“疗湿疟者，以疟必暑邪为病，类多阴虚，水衰之人，乃为暑所深中，邪入阴分，故出并于阳而热甚，人并于阴而寒甚，元气虚赢，则邪陷而中焦不治，甚则结为疟母。甲能益阴除热而消散，故为治疟之要药，亦是退劳热在骨及阴虚往来寒热之上品。血瘕腰痛，小儿胁下坚，皆阴分血病，宜其悉主之矣”。龟甲、鳖甲为“血肉有情之品”且质重入骨，滋阴潜阳、补肾健骨，是治疗银屑病的病变之本，临床中若能灵活地酌情将两者的比例处理好，对调整银屑病患者自身的恢复能力是重要的一环。 现代药理研究：龟甲、鳖甲所含的主要成分是骨胶原、碳酸钙、磷酸钙、维生素D等。维生素D可使肠道对钙的吸收从被动变为主动。研究表明骨髓胶原含量的高低是由胶原的形成和胶原的降解两个过程的强弱决定的，巨噬细胞含胶原酶，可降解骨髓中的胶原，使其含量降低，改善骨髓纤维化症状。维生素D可直接或问接地影响着它们，从而能调控胶原在骨髓中的沉积，正常人骨髓细胞上有1，25-(OH)2-D3的受体，通过受体蛋白的介导1，25-(OH)2-D3可诱导人前骨髓细胞向成熟的方向发展，如使单核一巨噬细胞成熟。此外炙鳖甲有提高免疫力、延长抗体存在时间作用；鳖甲胶有改善肾功能、减少尿蛋白等作用。 2.中药多糖成分对银屑病的影响 多糖及糖复合物可参与和介导细胞各种生命现象的调节，特别是免疫功能的调节，由于红细胞膜上存在着多种免疫相关分子，如CRl、CR3、CD55、CD58、CD59等，它们都是多糖受体，红细胞免疫功能的强弱在很大程度上取决于这些分子活性的高低。银屑病可导致细胞膜的结构和功能发生变化，势必对膜分子产生影响，进而影响红细胞免疫功能。大量研究发现，许多中药的药理活性是通过细胞膜起作用的，中药多糖可直接作用于红细胞增强其免疫黏附作用。银屑病患者红细胞膜上的糖蛋白詈体CRl异常，而CRl本身存在着先天表达的差异和后天对其数量质量的影响，以及神经介质对其结构的影响等，因此可知银屑病患者红细胞膜上的糖蛋白受体CRl异常的背后存在众多待研究的问题。但就中药治疗效果的本质来讲，中药多糖对红细胞及许多细胞上的糖蛋白受体的影响是肯定的。 黄芪多糖可直接作用于红细胞，提高红细胞CRI活性，增强红细胞携带免疫复合物的能力，对红细胞免疫功能表现出明显的促进作用。研究者对反复呼吸道感染的患儿在抗菌、抗病毒治疗基础上加用黄芪注射液进行治疗，患儿的红细胞免疫功能明显提高，同时淋巴细胞绝对值和植物凝集素试验结果也明显优于治疗前，体现了黄芪“补气”、“扶正”的作用。并且黄芪的这一作用可被自术协同加强。单味黄芪、当归对红细胞免疫的促进作用显著低于复方，而且传统的5：1配伍比其他比例组成的复方药，对免疫复合物的清除力强，说明中医药配伍的科学性。研究证实，四物汤可以使红细胞C3bR上升、红细胞SOD活性上升、T细胞及B细胞转化率增加、LPO含量下降，表明四物汤具有显著提高红细胞功能、促进免疫功能恢复作用。玉屏风散可使患者原低下的红细胞免疫黏附功能得到恢复。研究还表明，中药对红细胞天然免疫的作用并非是固定不变的提高或促进，而是在机体功能状态影响下的调节作用。许多中药多糖对正常机体无影响，却能显著改善病理状态下的红细胞免疫功能。红细胞膜上存在β一内啡肽受体、肾上腺索β受体、胰岛素受体等多种受体，银屑病患者血浆及局部皮损中β-内啡肽浓度增高，β内啡肽轻度升高时可促进红细胞免疫粘附功能，而上升过高则起抑制作用，说明神经介质可以影响红细胞糖蛋白受体，中药多糖也可以通过改善这些作为信息分子参与感知细胞外信息的细胞膜匕的糖链，从而使其恢复致神经一内分泌一免疫动态平衡的状态。 多糖类的中草药免疫活性作用与多糖的初级、高级结构的构式有关。它们的分子量在2万~100万。糖键主要以B-1，3键及B-1，6键为主键的葡聚糖类。临床常用的有香菇多糖、云芝多糖、酵母多糖、裂裥菌素、新茯苓多糖、昆布多糖等，其中大多数具有刺激巨噬细胞及T细胞功能，并能促进干扰素的诱导。此外，具有如此功能的多糖物质多为中草药所有，而每味中草药的成分又复杂多样，很难用单一作用或较明确的作用阐述清楚，只能以研究较多的、其作用较明确的主要作用来笼统述之，在此提出仅供参考。以提高免疫为主的药物有：人参、党参、五味子、灵芝、黄芪、沙参、玉竹、麦冬、何首乌、地黄、女贞子、枸杞子、茯苓等，这类中药的效能以多糖类成分为主的就有香菇多糖、猪苓多糖、黄芪多糖、人参多糖、刺五加多糖等。以抑制免疫为主的药物有：甘草、大枣、当归、桃仁等，它们能抑制抗体产生，有抗过敏和延长移植脏器生存时间的作用。目前明确可以用于治疗银屑病的多糖类中药是灵菌素，灵菌素是从神灵杆菌细胞体中提取的脂多糖，是一种免疫激活剂。能激活垂体一肾上腺皮质系统，包括细胞免疫和体液免疫，刺激机体产生多种细胞因子。 四、肾上腺糖皮质激素对银屑病的影响 临床常见银屑病患者因注射或口服肾上腺糖皮质激素(简称糖皮质激素)而产生各种副作用。糖皮质激素的副作用主要由于用药时间长短和用药量，对下丘脑～垂体一肾上腺轴的影响程度不同而不同。早期患者上述内分泌轴的功能正常存在，用药后患者呈象肾上腺皮质与髓质功能亢进的表现，与中医的阴虚内热证相似；久之肾上腺皮质、髓质萎缩，对促激素的反应下降，其表现与中医的肾阳虚相似。总之在激素治疗的过程中，不论患者是那型，其内在实质的变化规律是，早期为阴虚内热，后期为阴阳两虚并以阳虚为主。所以早期应给予滋阴降火药，后期要给予补肾阳药。对于正在服用糖皮质激素的患者，应尽可能地配给中药，以促使早日停用并减轻其副作用。不可骤然减量或停药，应视病情而定，以口服强的松而言，一般若用量在20mg以上者，每次减量不应超过1／6～1／4；用量在20mg以下10mg以上者，每次减量不应超过半片(2.5mg)；用量在10mg以下者，需要观察减量，最好配合服用中药，因10mg已接近生理用量，如果患者自身激素水平在短时问内不能恢复，很容易因抵抗力不足而招致感染性疾病，从而使病情复杂化，适当地给予中药既可避免这些病情的出现，也有一定的治疗意义。具体用药可分2型：①阴虚内热型患者皮损鲜红，五心烦热，口干咽燥，舌红，脉细数或弦细。可在辨证论治的基础方中加生地、龟甲、知母、地骨皮等，或给予六味地黄丸。②阴阳两虚型患者皮损淡红或黯红，畏寒怕冷，气短懒言，舌淡，脉弱。可在辨证论治的基础方中加淫羊霍、山萸肉、西洋参、生黄芪等，或给予八珍汤。 沈自尹等对肾阳虚和肾阴虚的患者进行尿17-羟皮质醇激素的检测表明，肾阳虚患者低于正常人，而肾阴虚患者略高于正常人，这一现象能在多病种中得到很好的重复。阴虚火旺患者不仅尿17-羟皮质类固醇增高，而且尿中儿茶酚胺排出量也高于正常人，说明肾亏虚、阴虚火旺患者症状的产生与肾上腺皮质、髓质激素的增加有关，提示该证患者存在着肾上腺皮质与髓质功能亢进的可能性。上海第一医学院藏象研究室为了探讨“阳虚生寒、阴虚发热”的机制，对肾虚患者进行呼吸商和红细胞糖代谢方面的测定，结果与正常人相比，在呼吸商方面无显著性差异；在红细胞代谢方面，肾阳虚患者减弱、肾阴虚患者加强。正常对照组的平均值是492.4μg± 57.1μg，肾阳虚患者的平均值为375.0μg±92.1μg较正常对照组低24％；肾阴虚患者的平均值为727.8μg±21l.4μg，较正常对照组高48％。虽然研究表明温补肾阳药与糖皮质激素药同用时，可以保护动物肾上腺皮质避免因外源性激素抑制而萎缩。但临床上发现大剂量激素与温补肾阳药同用时，却使得患者满月脸、肩背增厚等副作用更为明显，而滋阴药较好。沈自尹等采用短程地塞米松对血1l一羟类固醇昼夜节律的抑制试验显示，滋阴泻火和温补肾阳均有对抗地塞米松对清晨皮质醇分泌高峰的抑制作用。对10名正常志愿者分别作地塞米松抑制试验(连续5天给予接近临床治疗剂量的地塞米松)和各给药组的对抗抑制试验，发现单味药知母和复方(生地黄30g、知母10g)在第3、5天可对抗地塞米松的反馈抑制作用；温阳片组(附子、生地黄、熟地黄、山药、补骨脂、仙灵脾、菟丝子各9g，陈皮1.5g)除第5天可拮抗地塞米松的反馈抑制作用外，在第7天(停用地塞米松1天后)可促进被抑制的血浆皮质醇提早回升。提示滋阴和温肾阳药配合激素应用要选择不同的阶段灵活应用。 樊建勇等对银屑病患者血中糖皮质激素及其受体mRNA进行了测定，结果显示，银屑病患者血中糖皮质激素水平明显高于正常对照组；其受体mRNA水平则明显低于正常对照组。结论：①糖皮质激素受体(GR)是一种分子量为300KD的蛋白质，主要分布在细胞浆中。脂溶性的糖皮质激素(GC)穿过细胞膜，与胞浆中的糖皮质激素受体结合，形成GG-GR复合物，发挥其生理作用。银屑病患者体内糖皮质激素不低于正常水平；患者血白细胞糖皮质激素受体mRNA表达低于正常水平，提示银屑病患者体内促肾上腺皮质激素释放激素一糖皮质激素一糖皮质激素受体系统平衡失调，银屑病患者体内糖皮质激素受体减少，使糖皮质激素不能有效发挥作用，反馈性引起下丘脑CRH分泌，CRH可以刺激肥大细胞脱颗粒，刺激白细胞产生IL-l、IL-2，刺激淋巴细胞增生，增加IL-2受体在淋巴细胞的表达，促进炎症反应，可能与银屑病的发生有一定关系。②银屑病患者经生物反馈治疗后，皮疹消退，血糖皮质激素恢复正常。提示，对于寻常型银屑病，不宜采用口服或注射糖皮质激素，以免加重银屑病患者体内糖皮质激素及其受体系统的不平衡或停药后造成反跳，而应采用生物反馈疗法等通过调节神经-精神-内分泌-免疫系统，使机体恢复相对平衡的状态，达到治疗银屑病的目的。 五、老年患者特点及银屑病伴发肿瘤情况 大部分老年患者在年轻时就曾患有银屑病，或已痊愈但近期复发，或一直未愈延续至今。其特点是：皮损形状多是混合状，即点滴、斑块、地图状混合于一体；多有甲损；关节型银屑病所占的比例多于青壮年患者；病情易受情绪、睡眠、饮食影响，尤其是饮酒，这可能成为男性患者不易痊愈的原因之一。另外部分患者是在更年期左右初发银屑病者，此类患者多伴有明显的情绪波动。因此在治疗时需注意情绪与病情的关系，五脏与气血津液的关系。除此之外，就银屑病本身的病变来讲不存在特殊问题，特殊在老年患者以往所用的药物造成的遗留问题。因药物的应用存在时代性，所以有大部分老年患者曾经反复服用过白血宁、甲氨蝶呤、乙亚胺、强的松等，以及外用含有糖皮质激素或砷、汞一类的药物，使机体的免疫功能、造血功能等都受到了不同程度的损害，破坏了机体自行恢复能力，患者年轻时使用的药物虽然对基因有作用，但因那时年青，基因稳定性相对好，可以不发生突变。但随着年龄的增长，再次使用这类药就有可能引起基因突变。特别是以往经常使用该类药物的患者，因为一方面，这类药物已经使患者的细胞性免疫机制降低，使免疫对变异细胞的监察功能降低，容易使变异细胞逃脱而发生基因突变；另一方面，有些药物如中药雄黄、轻粉等这些含砷、汞的重金属药物，大量摄入时可以抑制细胞增生，小量滞留体内时反而刺激细胞增生，由于这些药物代谢慢，在使用该类药物将银屑病治疗痊愈后，药物还会有较长的时间甚至数年消退不净，这是危险因素。尤其是含砷的雄黄，因有些外用的中成药、藏药中含有雄黄，甚至个别内服药中也含有此物，而且是靠该药取效，这些药对老年患者来讲危害性是很大的，近年来已有多篇报道告知，外用含砷的中药引发皮肤癌。有报道，银屑病患者合并恶性肿瘤，常常是与其应用细胞毒性药物和免疫抑制剂有关，他们的患病率是非应用这类药物者的5～9倍。因此，对于老年性银屑病患者，尽可能不用对免疫机制有抑制作用的药物，采用辨证论治为好。此外，临诊时需要认真询问、记录以往的治疗过程和用药情况，包括所用药、停药时间和总药量；注意皮损的异常变化，必要时进行相应的检查。 北京医科大学医院对19例银屑病合并白血病的临床表现、血液学、骨髓染色体和14例初治的银屑病患者的外周血淋巴细胞染色体进行研究，以探讨银屑病与白血病的关系。结果发现：银屑病患白血病者中13例(13／19)有服用乙双吗啉或乙亚胺历史，其余为未经乙双吗啉和其他治疗者。5例(5／14)未经治疗的银屑病外周血淋巴细胞染色的超二倍体明显高于正常人。表明：银屑病易患白血病的病因除了与药物有关外，自身体细胞的染色体不稳定性可能起重要作用。因此，无论是临床医生还是银屑病患者都应关注此问题，尤其是老年患者更是应该注意，要慎重使用具有抑制免疫作用的中西药。 (一)银屑病患者伴发恶性肿瘤的年龄 以40~60岁之间最多，其次是60岁以上者。第一次发现肿瘤的平均年龄是50岁。但银屑病合并急性白血病者的年龄以35~45岁最多。 (二)屑病患者伴发恶性肿瘤的发生时间 80％以上患者其恶性肿瘤发生于患银屑病后，其余先患肿瘤者多在肿瘤确诊后3个月～2年内发生银屑病。先患银屑病后发生恶性肿瘤者，有70％左右是在患银屑病11～20年之间发生的，30%左右是在5～10年之间发生的，低于5年的发生率很小。 (三)银屑病患者伴发恶性肿瘤的分类 从发生率最高到最低的顺序是，白血病、皮肤癌、肺癌、食管癌、贲门癌、结肠癌、恶性淋巴瘤等，此外还可见宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、咽癌、腮腺癌、复合癌等。 (四)银屑病的治疗史 . 80％以上患者是寻常型银屑病患者。患者中最多的是以间断服用乙双吗啉、乙亚胺、白血宁者，用药时间在0.5～15年；其次是使用甲氨蝶呤者，用药时间在2～6年，总用量为240~2600mg；还有是使用平阳霉素者，用药时间在1～4年，总用量为90～500mg；部分患者是使用糖皮质激素，总量相当于泼尼松2500~8000mg；个别患者是外用轻粉或雄黄而引起。近来因用药的情况有所改变，乙双吗啉、乙亚胺等的毒副作用已被医生和患者熟识而很少采用，甲氨蝶呤和中药轻粉或雄黄被知情和不知情者的采用增多，因此由这些药物促发的癌变在增多，而以乙双吗啉等促发的癌变在减少。 |
第二节在治疗银屑病过程中的注意事项 一、银屑病与股骨头无菌性坏死 因内服或注射大量糖皮质激素造成股骨头无菌眭坏死是常见病变，因长期外用少量糖皮质激素造成股骨头无菌性坏死的事实，对银屑病患者和皮肤科医生来讲是应引起关注的事件。 患者樊某男29岁，患寻常型银屑病近10年，间断少量外用糖皮质激素多年，但未内服或注射过糖皮质激素。在初诊时，我们嘱咐患者注意事项中有一项是“尽可能不使用消炎止痛类药”，患者告知他不能不用，因左腿坐骨部位痛，已经医生检查过，说是“筋膜炎”，并且按筋膜炎治疗，服用布洛芬等止痛药已3个多月。因视其疼痛的程度和体位不是典型的筋膜炎，故再次进行骨片检查，结果是股骨头无菌性坏死。 实验研究证明，单纯给予老鼠糖皮质激素诱发骨坏死的效果不理想，若先用大肠杆菌内毒素注射，引发血管出现前凝血状态后，再给予糖皮质激素，结果可明显地出现骨小梁及骨髓坏死。骨无菌性坏死分为创伤性和非创伤性两种，但两者共同的机制都是局部血供不良。股骨头的血供主要来自骨骼内，沿股骨颈一层很薄的骨膜内有其次要方面的血供，所以股骨头特别容易受累。明显外伤、骨折自不必说，较大的冲击力可造成骨小梁广泛的细微骨折，从而影响其血供，而这些变化在受伤后需一定长的时问才能发现，就髋关节骨折脱位后发生的股骨头坏死，在6个月内很少能看出来，有时需要3年或更长的时间，但若仔细观察X线片，可有90%的患者在伤后2年内得到诊断。非创伤性坏死多见于红斑狼疮、肾病综合征、类风湿性关节炎等患者，与患者大量使用糖皮质激素有关，骨坏死发生往往累及多处骨骼，静脉造影显示有骨髓内压力增高与静脉回流改变，这改变可见于X线尚无变化的早期。实际坏死骨不仅X线影像与活骨相同，而且与活骨一样坚固，X线影像的密度增加与灶性萎缩是病变修复的表像，多见于病程的后期，早期非创伤性骨坏死的患者常常无任何症状，当其在积极运动过程中造成骨小梁的损伤，即使是很轻微的损伤都会引发X线程度的变化。原因是，死骨虽然与活骨同样坚实，但对于关节面的骨小梁经常受到的冲击性创伤，已不能进行及时修复，随着细微骨折的不断发生，软骨下骨板将出现一个萎陷区。晚期，围绕缺血区的周围出现血管性骨吸收，形成相对的脆弱区，整个坏死部位萎陷。 银屑病患者本身存在一定的微循环障碍，从目前的医疗水平和患者对银屑病的认识程度来看，糖皮质激素的应用还是不可避免的事实。银屑病患者中有部分是儿童，因儿童的骺板处于生长期，股骨头的骨骼内血供比成人少，所以比成人更易受伤害。这些因素足以提醒我们不可不注意银屑病患者的股骨头无菌性坏死的问题。因为病变在早期无症状，很难从患者自诉中得到提示，X线检查虽然可能不构成诊断依据，但对于病程已久或曾使用过大量糖皮质激素的患者还是追踪仔细检查为好。 二、银屑病与中心性浆液性视网膜脉络膜炎 银屑病可侵犯患者的眼睛，使患者伴有久治不愈的眼结膜炎等，也有造成眼底血管病变的报道，但很少，并且缺乏对用药相关性的比较。我们在}临床曾遇见几例银屑病伴眼底病变的患者，多因病史复杂而难以说明问题，但有一例，用药史比较简单，可提醒临床医生在使用糖皮质激素时，应关注一下患者眼底病变。 患者侯某男34岁，患寻常型银屑病15年左右，间断少量外用糖皮质激素多年，8年前曾内服及短暂注射过糖皮质激素。现皮损呈大斑块状，以头皮、四肢远端伸侧为重，颜面有散在皮损。患者自诉有视物不清症状，严重时有暗影，休息后可减轻。因诉休息后可减轻，所以没有对此注意，未给予相应的治疗处理。数周后，因工作紧张眼疾加重，同时可见眼睑周围有银屑病样皮损，经眼科检查，双眼底可见：眼底黄斑区周围小血管痉挛，黄斑区水肿，水肿区内有渗出。左轻右重。诊断为中心性浆液性视网膜脉络膜炎。 中心性浆液性视网膜脉络膜炎主要原因是眼底小血管痉挛。银屑病患者可有眼睛的病变，但多是结膜、角膜病变，眼底血管性病变较少。患者有长期间断性在头皮、耳周、眼周外用糖皮质激素现象，因此我们认为不排除激素因素。嘱患者停用激素、注意休息，在原治疗的方中加人女贞子、枸杞子、山萸肉等补肾之品，间断服用3个月后，症状缓解，以后未再出现，至今已2年。 三、皮损症状不明显的银屑病 临床确诊为银屑病，需要有明确的皮损作依据，而银屑病不伴有皮损者很少见，多是在始发期，因皮损表现不明显而难以确诊，即使是皮损可延迟表现的关节型银屑病，一般皮损多在3年内表现，从原则上讲，无皮损是不能确诊。但我们临床确实可以见到除了皮损不典型外，其他症状多符合的患者，此时患者的家族性就成了唯一具有特异性说服力的证据。 (一)结膜炎与银屑病 患者王某女32岁，1年前于北诊断为“过敏性结膜炎”，反复治疗效果不明显，时轻时重，从未完全缓解。患者抱以“试试看”的心态来咨询。患者主诉：双目发痒，既往健康，无伴有其他不适。脉诊，肝脉弦细。问诊，其兄有银屑病，但父母、祖父母及其他兄妹都无患银屑病。检查，全身皆无银屑病样皮损，但患者甲缘有轻度游离，甲板有点状凹陷小坑。故按银屑病辨证论治，获得满意效果。 (二)游走性关节疼痛与银屑病 患者张某男49岁 关节游走性疼痛20余年，冬重夏轻，反复发作，近年疼痛加重，缓解期缩短。患者曾多方治疗效果不明显，多次检查未发现明显异常指标。抗核抗体阴性、类风湿因子阴性、抗“O”阴性、HLA-B27阴性、结核菌素试验阴性，生化检查无异常、尿常规无异常，惟血常规检查轻度异常：①血沉增快，一般在20～30mm／lh；②红细胞形态异常(红细胞的平均体积及体积分布宽度、平均血红蛋白量、平均血红蛋白浓度异常)。 初诊：检查皮肤，患者四肢有比较明显的鱼鳞病样改变，指甲无光泽，甲板纵脊和点状凹陷，个别甲缘红肿，边缘不整齐；左手无名指的掌指关节、中指的指指关节、右膝关节内侧，红肿疼痛；脉左弦右浮滑，舌质黯红，咽喉部黯红。患者伴有明显的心烦易躁、失眠多梦、咽喉干痛症状，符合肝阴不足、虚火妄动证。初诊时，患者否认有银屑病家族史，但说其母四肢皮肤也和他一样粗糙。我们将其作为观察对象，以中医证作为诊断，未诊断为“银屑病”。 一个月后，患者告知，其外祖母和一个姨有轻度银屑病，因他们不在一起生活，也不曾有人对此询问过，所以不知道。近一步询问，患者曾用偏方泡酒治疗，但每当饮酒后病情加重，因有酒可“活血通络”之说，所以原认为是药不对症而没认为与酒有关，近一个月观察后发现，确实与酒有关。综合分析，诊断为：关节型银屑病，热痹型。给予相应的治疗后，病情明显好转。 四、不明药物的毒副作用是治疗的难题 以往因不明药物造成的毒副作用很少，所以一般都能对患者给予较明确的解答和相应的处理。近来因服用所谓的“纯中药”、“祖传秘方”、“高科技生物制剂”以及某研究所、某军队医院、某红十字会医院等的制剂而造成脓疱型、红皮病型的患者在不断增多，并且有些患者出现的副作用是我们目前尚未了解的症状，如出现神经系统及视觉的障碍等，因没有明确的定性指标，仅从临床很难断定其是自身的病变还是药物的毒副作用。这些难以判断的毒副作用有些是由中药所引起，因为人们普遍认为中药的毒副作用小，即使在服药期间出现某些明显的毒副作用也难引起注意，或者虽然已怀疑到是毒副作用也不以为然，甚至有的患者说“只要治好银屑病，轻度中毒没关系”。而当患者的皮肤出现反跳后，再次用药疗效不明显时才来就诊。有些患者注意的只是皮肤的好坏，对毒副反应并不关心，既对当前的毒副症状不关心，对以后的后果也不关心，甚至有的患者说“内里的病别人也看不到，没关系，我只希望你能尽快解决我的皮肤问题。”由于药物的复杂性和部分患者隐瞒治疗史，临床上可出现一些与预期疗效不相符的现象： 1.患者在我们辨证治疗过程中，在没有外感、饮酒和明显的外界原因的情况下，皮损不断地、稳步地、逐渐地扩展，时间超过3个月。 2.患者曾服用某药后明显见效，而本次复发与以往不同，皮损不是以点滴状红疹为始发现象，而是以大片的皮下浸润为始发现象。 3.患者服用某药后，明显地出现反复感冒症状，且用一般的辨证方法难于取效。这一症状出现的时间与患者所用某药的量及疗程有关，用量小、疗程短者，症状出现的早，恢复正常较容易；用量大、疗程长者，症状出现的晚，多数在停药3～6个月后才出现症状并伴皮损加重，恢复时间较长。 有些毒副作用是显而易见的，但因其毒副作用并不引起患者过多的不适感而并不能使患者注意。如服用某药后出现指、趾甲变黑这是临床常见的毒副作用表现，但患者还会很留恋地说：“那药效果很好，只是这次复发太厉害了，吃那药不太好使了”。这时患者停药时间多数是在3个月以上，2年以内，若不残留明显的黑甲等，即使与他们讲，他们也不认为与“那药”有关。因某些重金属药物在体内少量作用的结果是促细胞增生，而这一作用难以用一般的药物在短时间内排除掉，不用含细胞增生抑制剂的药物很难在短时间内扭转这种局面，给l临床治疗带来了难度，使疗程延长，尤其是当患者隐瞒了用药过程，或是我们主观上没有意识到这个问题时，会使我们的治疗方案很被动。 我曾对一位22岁 男性 寻常型银屑病患者进行了3个多月的治疗，尚未达到预期效果，此时天气已热，在患者穿凉鞋来就诊时，无意中发现了足趾甲黑变(已是残留状)。此患者并没有隐瞒用药过程，原因是这位患者的家属也从事医药工作，对银屑病的治疗状况有所了解，从未自行乱用药，也未在游医处就诊。患者两年前曾来我处咨询过，并有意义在我处治疗，因那时我们的成药尚未获得生产批号，考虑煎煮中药饮片麻烦，建议到有中成药的医院去治疗。患者提出，有一家红十字会办的医院有中成药，据说治疗效果不错，问我可不可以到那去治疗。我从主观上认为那家医院可信。患者于是去了那家医院，认真服用那家医院的中成药，用该药2个月左右时皮损明显好转，但一停药皮损就加重。如此反复服用该药近13个月，皮损从点滴状逐渐变为斑片状、大斑片状，于是患者自行停用该药，以外用为主。服药期间，患者发现趾甲变黑，但没想到与用药有关，因指甲黑变较轻，仅是拇指轻度黑变，所以患者也没在意。从患者的治疗过程和远期效果看，该中成药中应含有西药或重金属类中药，但具体是什么，仅凭指趾甲黑变很难说清。药物成分不清，很难对其副作用给予针对性的处理，严重影响下一步的治疗和患者的健康。 另一例女性患者，18岁，其父母是大学生物教授，很认真地为孩子治病，来我处就诊时，皮损布满全身，鳞屑重叠，多处皲裂，指趾甲黄厚，并主诉近日腰痛，查尿蛋白阳性，有少量红细胞，家长怀疑是银屑病伴发肾炎，特以此主症来咨询、就诊，并强调对银屑病可以先不用管，主要是求治肾炎，因已有治疗银屑病的特效药。患者已经连续服用此药3个多月，获得了明显的疗效，只因近日腰不适，尿常规检查显示尿中有蛋白而不得不停用该药，停药后皮损加重。听了主诉后，我们首先考虑的就是重金属中毒，但家属认为该药是他们一位非常好的、非常认真的朋友搞到的，决不会有毒。经解释后方才做进一步的检查，结果证实是汞中毒。 五、慎重使用生物制剂 单纯用一种生物制剂虽然也可引起皮损加重，但两种生物制剂交替使用或一种生物制剂与糖皮质激素同时使用可使银屑病病情复杂化。 个别患者使用转移因子、免疫球蛋后可产生一些反应，但很轻。单独使用干扰素，或单独使用胸腺肽可引起中到中度的皮损加重，一般在用药后1个月左右皮损逐渐加重，并且持续时间长，一般在停药后3个月左右才可见到缓解的趋势，皮损呈绛红、黯红色，浸润非常明显，甚至可见局限性脓疱反应，皮损多是在旧皮损的基础上扩大发展，新皮损也有，一般以浸润明显为主，在皮肤基底浸润基础上发展。若将胸腺肽与糖皮质激素同时使用，一旦撤药时机不合适，可突发红皮病型或泛发性脓疱型银屑病，皮损加重程度和速度比单用胸腺肽严重和迅速，皮损持续时间也相应较长。从理论上讲，糖皮质激素抑制免疫、胸腺肽增强免疫，糖皮质激素可使胸腺萎缩、胸腺肽可对抗糖皮质激素的作用，使胸腺不萎缩。但临床是否可以得到这一理想的效果尚不确切，即使这一理想的效果在临床中可以得到百分之几的效果，百分之几的可信度现在都还未知，两药合用会产生怎样的副作用等都还不清楚，所以希望临床对此慎重从事。 目前临床可见胸腺肽与糖皮质激素同时使用而造成皮损加重的患者在增多，我们特意观察在“非典”期问，13例寻常型银屑病患者单纯使用胸腺肽后对皮损的影响，其中3例因同时使用转移因子或干扰素或静脉输入抗生素而重度加重；2例在用胸腺肽后2、3个月时，因感冒发烧而静脉输入抗生素和中药“清开灵注射液”、“鱼腥草注射液”后，在体温恢复正常后10天左右，皮损严重加重；其余，1例重度加重；3例中度加重；2例轻度加重；1例基本无变化。 1997年日本有篇文章报道，在用干扰素治疗肝炎、胃癌等病症的30例患者中，诱发银屑病15例、使银屑病加重14例、另1例不能肯定是诱发还是加重。30例中除2例银屑病皮损为局限型外，其余均为泛发型，泛发于全身。至诱发银屑病时使用干扰素的时间为11.8周±16.8周(即最长者约7个月，最短者约1个月)，所用药的总量为434MU±614MU(百万单位)；致使银屑病加重时使用干扰素的时间为2.7周±1.3周(即最长者约1个月，最短者10天左右)，所用药的总量为182MU±307MU，两者用药总量差别不显著，但用药时间有显著性差异。终止用药后至银屑病皮损缓解所需时间，诱发银屑病者需3.7周±2.0周；加重者需要5.5周±3.6周，即前者最短需1.7周、最长需5.7周，而后者最短需1.9周、最长需9.1周，可见原有银屑病患者的皮损缓解的时间要长于新诱发者。 银屑病患者本身存在免疫调解不稳定现象，所以很容易在外界的干扰之下发生病变。生物制品对个体来说是一种异体抗原体或异体蛋白(肽链的立体结构就是蛋白)，所以对某些过敏体患者容易引起反应。银屑病患者的免疫反应失常主要表现在T淋巴细胞，所以他的反应虽然没有因B淋巴细胞为主的反应来的快和明显，但持久难愈。此外，某些所谓提高免疫的生物制品是相对而言的，如对艾滋病患者来讲，它可以提高或保护艾滋病患者血液中的T4淋巴细胞，对这种因T4淋巴细胞受损、减少的病来讲，是很好的提高免疫、提高抵抗力的药。但对于银屑病这种，原本是T4淋巴细胞激活过多，T4淋巴细胞活化不正常的患者来讲，未必是起到提高免疫、提高抵抗力的药。因此，对银屑病患者使用生物制品问题，临床应慎重使用。 第三节在治疗银屑病过程中的误解 一、银屑病病变的表皮不只是增生 银屑病的病理表现有表皮增生现象，但表皮增生即不是其根本病变也不是最初和最后的病变。银屑病最初和最后的病变是真皮乳头层的血管病变，在各种原因的促使下，表皮乳头层的血管发生了扩张、迂曲进而增生的改变，这可能与局部缺氧有关，血管自行以增加单位面积来改善局部缺氧情况，这是银屑病的最初表现，随后出现的是表皮凋亡过度。凋亡是细胞为了符合机体的要求而自动死亡的一种方式，是相对死亡而言，死亡是在物理、化学、生物等的破坏下，引起细胞死亡而结束生命；凋亡是在基因的作用下，为了维护机体的需要、内环境的稳定，细胞自行出现细胞核浓缩、染色体梯度样断裂、细胞器凝固等系列变化。因为表皮中只有基底细胞具有增殖分裂功能，所以凋亡主要表现在表皮基底细胞层。在此时的表皮因凋亡过度而变得非常薄。因此我们可以用肉眼直接看到皮下病变的血管。当这种凋亡影响了表皮正常功能，表皮随后则出现代偿性增生，此时我们用肉眼可以看到典型的银屑病皮损表现。 因为银屑病的表皮增生是一种代偿性增生，所以应该保护而不应该破坏。但临床中有些药物和治疗目的就是单纯着眼于将代偿性增生的表皮去掉，这样一来皮下血管会因失掉表皮的保护而越发生长不正常，从根本上加重了银屑病的发展。此外，代偿性增生的表皮会因患者的抓痒和剥离而被破坏，尤其是用热水浸泡后，大量地搓掉那些代偿性增生的表皮，会严重破坏表皮自然恢复能力，虽然一时解痒痛快，却使病情在不知不觉中加重，使病程延长。 二、见效快不等于疗效好 银屑病在进行期，聚集在皮肤损坏部位的免疫细胞主要是活化了的T4淋巴细胞，当皮损处于静止期，聚集在皮肤损坏部位的免疫细胞主要是T8淋巴细胞。已有研究证明，T8细胞在皮损处从聚集状态转变到正常状态需要15个月。在这15个月期问，即便是从表面上看皮肤已完全好了，此时的皮肤仍然处于不稳定症状，若有伤风感冒、情志不畅、紧张失眠等很容易复发。 因此必须注意维护问题。那种急于求成、不认真对待、不改变不良习惯者就很难得到满意的疗效，即便一时获得了疗效也很难巩固。 一般来讲，疗效好的药肯定见效快。实际这种说法是有一定范围的，在不涉及到机体细胞的发育、生长过程的病变范围内，这种说法还算正确，出了这个范围就要酌情分析了。举个最简单的例子，如感冒发热，这是由于病毒侵犯而引起的，所以发热肯定是在感染之后，给予抗感染药物只是防止机体不再被感染，但实际无论病变程度轻重，待到感冒真正消退基本需要一个星期的时间，这是由机体免疫细胞的发育、成熟过程而决定的。只有机体自身产生抗体后，病才能真正痊愈。这是个生物过程，目前世界上还没有加速这个过程的方法。这个道理很简单，但临床中却常做不到，为了达到快速退热的目的，不择手段、不讲时机地用一些实际无用的药的现象较普遍，这种做法常常适得其反。同样，这个现象在银屑病的治疗中显得更突出。银屑病因瘙痒和皮损外露的原因使患者急于快速将其解决，加之患者仅注重于肉眼所见的表皮增生问题，因此使用细胞毒药物、免疫抑制药物已是普遍现象，虽然清楚这些药物的不良后果，但因对皮肤的生长过程缺乏认识、对银屑病的发展缺乏认识，常常得出错误的判断。 1.表皮的生发源于基底细胞，基底细胞的分裂周期是75天左右(相当于2个半月到3个月之间)，这种说法是假定所有细胞均进入细胞分裂周期而算的，实际有直接证据表明正常人在15天中，仅有17％的基底细胞参加分裂周期。所以即使从药物已经纠正了银屑病过度的生长周期的那一刻算起，我们肉眼所见皮肤的好转不可能少于2个月，除非是该病尚未引起基底细胞的病变，或是使用了具有细胞毒性药物，因细胞毒性药物可以将正在分裂增殖的细胞杀死，从而快速阻断了银屑病的表皮增生，解决了肉眼所见的鳞屑。因为银屑病表皮增生是在其表皮凋亡过度的基础上发生的，是一种代偿性的增生，所以用这样直接杀伤增殖细胞的方法求得的疗效，是会出现反跳现象的，因此有些患者在停药后会出现比以前更严重的皮损。 2.银屑病的发生始于真皮乳头部的微循环，最后的消退也必须是此处增生、迂曲、扩张的血管恢复到正常，而这些结构现象的改善，有赖于局部细胞因子间的平衡。局部细胞因子类型主要与聚集在局部的免疫细胞的细胞类型有关，银屑病的皮损情况与局部聚集的带有CD4标记的免疫细胞有关，这种细胞的消退可以改善皮损情况；但皮肤真正恢复到对外界的刺激反应正常，则需要带有CD8标记的免疫细胞在局部克隆扩增的消退，因为这种免疫细胞的克隆在皮损中可长达15个月，所以即使我们肉眼所见的皮肤已经恢复正常，由于CD8标记的免疫细胞尚处于不稳定的克隆扩增状态，每当受到外界刺激如季节气候的变化、感冒、精神紧张、月经前期等，皮损就会复发，每次复发必然伴随着CD4免疫细胞的聚集，这种的循环会延长CD8克隆扩增时间。精神因素可以加重银屑病，这已是不必争论的事实，随着神经一内分泌一免疫学的研究，越来越多的证据表明神经肽参与了银屑病的病理过程。β-内啡肽(β-EP)是精神调节因子之一，银屑病患者血浆β-EP水平明显增高，治疗后皮损消退时β-EP亦随之下降，但仍高于正常人，而且在皮损消退后2个月，其β-EP仍处于异常状态。所以在此我们需要清楚下列问题：①肉眼所见的银屑病皮损改善并不是真正的痊愈。②银屑病的易复发性是有其内在因素的，皮损的复发不能完全代表病情的加重，因CD8免疫细胞克隆扩增的程度的变化是有时间性的，所以应根据具体情况具体分辨。③因为季节气候的变化是银屑病皮损复发诱因，而CD8的消退需要15个月即一年多，换言之，其过程需要经历一年四季，所以在皮损恢复正常的两年内的春、秋季节仍需要服用药物以稳定CD8免疫细胞，而且这种作法应在皮损出现之前就给予。④银屑病的复发有多种因素，患者应具有一些基本知识，当出现复发时需要认真、仔细地分辨其诱因，正确给予处理。患有银屑病本身就已说明这个人的免疫平衡功能差，正常人对外界的气候变化、生理的周期变动、精神情绪的波动等等都能进行很好的自身调节，不会出现问题。银屑病患者则不同，因不能进行适度的调节，所以每当春秋两季气候变化时、遇到突然事件或过度劳累时、女性在来月经时等等就会发病。此时切不可过于急躁，因这种现象对银屑病患者来说是正常反应，待机体适应一段时间后皮损自然会有所减轻，待皮损不能自然恢复或恢复不彻底时，再进行治疗也不晚，着急只会加重病情。 3.银屑病在使用免疫抑制药或细胞毒药后，因这些药有一定蓄积性，所以在停药后仍然会有药物作用的存在，这种皮肤就会在一段时间内保持完好，患者对比疗效产生满意。当药物作用减退、消失后，皮损会比原来治疗前更加严重(反跳)，而且其他药物很难在短期内改善这种情况，只有加倍使用免疫抑制药或细胞毒药后才能缓解。如果患者能清楚这个问题，同时反跳得不是非常严重时，最好是采用其他方法，如采用在中医辨证论治的理论指导下的中药治疗。但在治疗过程中，患者需要明白：①“反跳”与一般的复发不一样，如果不使用免疫抑制药，在短期内很难控制。②“反跳”容易造成红皮病型银屑病，红皮病型银屑病的急性期皮肤潮红，而鳞屑反而少。但当病情稳定后，皮肤潮红逐渐消失的同时鳞屑会逐渐增多，有些患者一见鳞屑加重，就误认为是病情加重了。希望患者能明白，血管扩张一表皮细胞凋亡过度(鳞屑减少)一表皮细胞代偿性增生(鳞屑增多、增多)，这是银屑病发展、消退的规律。这一过程的时间长短，与以往所使用的药物及个人体质有关。以免疫抑制剂为例，用药时间越长、强度越大的药物对机体的免疫功能控制的程度越大，机体恢复到正常免疫功能状态所需要的时间就越长，因此达到理想的痊愈，而不是在免疫抑制药控制下的无症状就越难。③外用药物一样可以引起与内服药物同等程度的“反跳”。④皮损面积的大小不代表病情的程度。如点滴状银屑病的急性期可泛发于全身，甚至颜面部布满皮损，但治疗得当，会很快消退；而蛎壳状银屑病虽然仅局限于某处，但很难在短期内消退。 参考文献 1.章亭，谭允育，潘彦舒.四物汤对红细胞免疫及骨髓干细胞增殖能力的影响.北京中医药大学学报，2000，23(1)：36 2.马健.阴虚模型小鼠腹腔巨噬细胞k抗原表达的改变及生地黄对其的作用.中国中医药科技，1997，4(4)：197 3.王亚平，黄晓芹，祝彼得，等.当归多糖诱导L-细胞产生造血生长因子的实验研究.解剖学报，1996，27(1)：69 4.单俊杰，王易，王顺春，等.当归多糖对小鼠脾淋巴细胞增殖及诱生IFN一7影响.药学学报，2002，37(7)：497 5.奚瑾磊，彭仁序，杨哲琼.当归多糖及其中性组分对巨噬细胞分泌TNF_a的影响.武汉大学学报医学版，2002，23(1)21 6.冯景奇，柳钟勋.当归内酯拮抗环孢素A、氢化可的松及抗肿瘤药物的免疫抑制作用.中国免疫学杂志，2000，16(1)：22 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