文章来源：中华内分泌代谢杂志,2019,35(7): 564-569
作者：柳传威 洪秀韬 杨燕 毛子明 陈凤玲
2型糖尿病是由于胰岛素分泌障碍和(或)作用缺陷引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，其发病机制复杂。目前在世界范围内，糖尿病发病率、患病率和致残率、病死率急剧上升。2017年国际糖尿病联盟数据显示，当前全球糖尿病患者约4.25亿，预计到2045年全球糖尿病患者将达到7亿[1]。2型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗，且常伴有肥胖、高血压、脂代谢紊乱等多种动脉粥样硬化危险因素。
代谢综合征(metabolism syndrome, MS)是以肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高血糖、高血脂等代谢紊乱为主要表现的临床综合征[2]。多项临床研究发现MS增加心血管疾病死亡风险[3]。由于MS与2型糖尿病具有相似的病因和病理生理基础，2型糖尿病患者常常合并MS。Isomaa等[4]的研究发现，按照世界卫生组织(WHO)标准，普通人群中男女MS的患病率分别为10%和15%，2型糖尿病患者则上升至78%和84%。因为2型糖尿病患者合并MS时具有更多的心血管风险因素，研究发现两者同时合并时，其心血管危险性高于无糖尿病的MS患者，而单纯糖尿病者则与对照组相似[5]。
近年来的研究发现，在自然人群中，维生素D缺乏与胰岛素抵抗、肥胖、高血压及脂代谢异常等MS各个组分密切相关[6]，因此维生素D缺乏可能是MS的危险因素之一[7,8]。此外，也有研究发现维生素D缺乏与糖代谢异常及糖尿病大血管病变密切相关[9]，而2型糖尿病患者又常常合并MS。因此有必要关注2型糖尿病患者维生素D水平与MS的关系。因此，本研究旨在通过回顾性研究探讨2型糖尿病患者25(OH)D水平与MS患病风险的相关性。
对象和方法
一、对象 收集2017年1月至2018年12月上海市第九人民医院内分泌科的2型糖尿病患者796例，入组标准：符合1999年WHO的糖尿病诊断标准(空腹血糖≥7.0 mmol/L及(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L)及分型标准。排除标准：(1)1型糖尿病和其他类型糖尿病；(2)1个月内发生糖尿病急性并发症如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等；(3)严重肝肾功能不全；(4)有结核、肿瘤、精神疾病、自身免疫性疾病病史；(5)各种骨代谢疾病；(6)服用可能影响维生素D水平的药物(维生素D制剂、钙剂、糖皮质激素、甲状腺激素等)。本研究经上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。 二、方法 1．一般情况采集： 对每位入院患者进行规范病史采集，录入的内容包括个人信息(年龄、性别、吸烟史、高血压病史等)。所有患者入院第一天空腹状态下测定身高、体重、腰围、臀围及血压，并计算体重指数(BMI)。 2．实验室指标： 所有受试者于入院次日清晨抽空腹静脉血，检测血肌酐、血尿素氮(BUN)、血尿酸、血钙、血磷、HbA1C、糖化白蛋白比(glycated albumin ratio, GA/ALB)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)、空腹C肽(fasting C peptide，FCP)、餐后2 h血糖(2hPG)、餐后2 h胰岛素(postprandial 2 h insulin，2hINS) 、餐后2 h C肽(postprandial 2h C peptide, 2hCP)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿白蛋白、尿白蛋白肌酐比(尿MA/Cr)、25-羟维生素D[25(OH)D]、甲状旁腺素(PTH)、骨钙素(osteocalcin)等。计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)＝FlNS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5。 3．超声检查： 患者取仰卧位，充分暴露颈部，将探头置于颈部，扫查颈动脉，然后将探头置于下肢各血管走行处探查；观察各动脉血管内膜情况。颈动脉中膜厚度(IMT)>1.5 mm，大于周围正常IMT值至少0.5 mm，或大于周围正常IMT值50%以上，且凸向管腔的局部结构变化，诊断为斑块。 4．MS诊断标准： 采用2016年《中国成人血脂异常防治指南》，具备以下3项或更多项：(1)中心性肥胖和(或)腹型肥胖：腰围男性≥90 cm，女性≥85 cm；(2)高血糖：FPG≥6.10 mmol/L(110 mg/dl)或糖负荷后2 h血糖≥7.80 mmol/L(140 mg/dl)及(或)已确诊为糖尿病并治疗者；(3)高血压：血压≥130/85 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)及(或)已确诊为高血压并治疗者；(4)TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dl)；(5)HDL-C<1.0 mmol/L(40 mg/dl)。 三、统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件，连续性计量资料以Mean±SD表示，计数资料用频数和百分率表示，两组间正态分布的计量资料比较采用t检验，非正态分布的计量资料组间比较采用非参数检验，计数资料组间比较采用卡方检验。连续性变量相关性分析采用Pearson相关分析，分类变量采用Spearman分析，与MS有关的多因素分析采用logistic回归法分析，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、 2组临床特征及实验室指标比较 共纳入患者796例，其中男性460例，女性336例，年龄(61.8±13.02)岁(17～96岁)。2型糖尿病患者合并MS的比例为68.0%，在男性中为67.5%，女性为68.8%。与非MS组比较，MS组体重、BMI、腰围、臀围、收缩压、舒张压、血尿酸、血肌酐、FINS、FCP、尿MA/Cr、TG水平明显升高，HDL-C水平明显降低，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。2组性别、年龄、病程、吸烟史、身高、BUN、血钙、血磷、HbA1C、GA/ALB、FPG、2hPG、2hINS、2hCP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、尿白蛋白、PTH、颈动脉斑块比例、下肢动脉斑块比例比较，差异无统计学意义(P>0.05，表1)。 二、 2组血清25(OH)D水平比较 非MS组25(OH)D为(15.66±6.99) ng/ml，MS组为(13.37±6.00) ng/ml，2组差异有统计学意义(P<0.01)。根据2组血清25(OH)D32水平分为充足(≥30 ng/ml)、不足(20～30 ng/ml)、缺乏(<20 ng/ml)组。非MS患者在各组中所占比例分别为3.9%(10/255)、21.2%(54/255)、74.9%(191/255)，MS患者在各组中所占比例分别为1.5%(8/541)、11.6%(63/541)、86.9%(470/541)。MS组25(OH)D缺乏比例高于非MS组，差异有统计学意义(P<0.01，表2)。 三、 25(OH)D与MS各组分相关分析 相关分析显示，25(OH)D与吸烟(r＝－0.088, P<0.05)、BMI(r＝－0.082, P<0.05)、收缩压(r＝－0.071，P<0.05)、舒张压(r＝－0.127，P<0.01)、TG(r＝－0.072, P<0.05)、LDL-C(r＝－0.089，P<0.05) 、腰围(r＝－0.083，P<0.05)呈显著负相关，与其他指标无相关性(表3)。 四、 25(OH)D水平与MS患病风险多因素logistic回归分析 以MS为因变量，校正病程、年龄、尿素、尿酸、肌酐、MS各组分(BMI、体重、腰围、臀围、入院收缩压、入院舒张压、HbA1C、GA/ALB、FPG、FINS、FCP、2hPG)等，进行logistic回归分析结果显示，25(OH)D(OR＝0.942, 95%CI 0.906～0.979, P＝0.002)是MS发病的独立保护因素。将患者按照25(OH)D水平分为4个亚组[Q1：0～10 ng/ml(n＝24)；Q2：10～20 ng/ml(n＝417)；Q3：20～30 ng/ml(n＝117)；Q4≥30 ng/ml(n＝18)]。以Q1组为对照，logistic回归显示Q2、Q3、Q4组患代谢综合征的风险比(OR)分别为0.471、0.389、0.211(均P<0.05)，OR随着25(OH)D浓度的增加呈下降趋势，说明随着25(OH)D水平升高，2型糖尿病患者MS的发病风险显著降低。
讨论
既往的研究发现，维生素D缺乏可能与MS关系密切。英国一项大型横断面研究调查了6 810名普通人群，在对多项混杂因素校正后，MS患病率随着25(OH)D的水平上升而逐渐下降[10]。我国林旭课题组调查了中国中老年人群维生素D水平和MS的相关性，发现MS患者的维生素D水平显著低于正常人群，25(OH)D水平的五分位点最低组比最高组的MS发病风险增加了52%[11]。Wang等[12]调查了中国台湾523名非维生素D缺乏人群[25(OH)D>20 ng/ml]，排除混杂因素后，血清25(OH)D水平越高，MS患病风险显著下降。需强调，上述临床研究对象均为非糖尿病健康体检者。目前，已有研究发现维生素D与新发糖尿病、血糖控制及糖尿病相关并发症密切相关[13,14]。同时，在2型糖尿病患者中，MS患病率及维生素D缺乏比例较普通人群更高[15]。在2型糖尿病患者中，维生素D水平与MS的关系尚无可靠的临床研究。本研究旨在分析2型糖尿病患者的血清维生素D水平与MS的相关性。
目前，国内外尚无2型糖尿病患者维生素D缺乏状况的大样本流行病学调查。本研究中2型糖尿病患者维生素D缺乏比例为83%，非MS组25(OH)D为(15.66±6.99) ng/ml，MS组为(13.37±5.99) ng/ml。Calvo-Romero等[16]纳入西班牙西部103例2型糖尿病患者进行分析，发现维生素D缺乏比例为69.9%。刘晓红等[17]对浙江丽水疾控中心283例2型糖尿病患者进行调查，发现25(OH)D平均浓度为(22.07±8.07) ng/ml。曾瑞翔等[18]选取548例上海同济医院内分泌科就诊的2型糖尿病患者进行分析，发现25(OH)D平均浓度为(14.75±6.73)ng/ml；本研究2型糖尿病患者的血清25(OH)D水平与其报道一致，但低于刘晓红等的结果，原因可能是本研究的入组者均为上海城市居民，外出活动少，防晒意识强，而刘晓红等研究的患者仍坚持田间劳作，接受日照时间长；同时，上海建筑密集，丽水相对光照充足，紫外线强度更强。
一般认为，血清25(OH)D>150 ng/ml为维生素D中毒，但关于血清25(OH)D的最佳浓度还没有定论。既往以对甲状旁腺激素的最大抑制为标准，该阈值水平的估计值集中在32～50 nmol/L(12.8～20 ng/ml)和68～75 nmol/L(27.2～30 ng/ml)。过去10年里展开了多项随机对照临床试验，以跌倒和骨折事件为观察终点，基于降低跌倒和骨折的风险，国际骨质疏松基金会等认为75 nmol/L(30 ng/ml)是老年人血清25(OH)D的适宜目标水平[19,20]。然而，对于骨骼、肌力以外的作用，如代谢综合征的预测、心血管事件的发病风险等，仍缺乏明确的切点。在本研究中，随着血清25(OH)D浓度的增加，代谢综合征的OR呈下降趋势，且无明显的上限，本研究对象中最高浓度为40 ng/ml，Wang等[12]调查了中国台湾523名非维生素D缺乏人群[25(OH)D>20 ng/ml]，血清25(OH)D浓度至70 ng/ml仍可观察到这一趋势。然而，国外一项对50～69岁芬兰男性吸烟者的前瞻性研究发现，25(OH)D水平的五分位点最高组比最低组的胰腺癌风险增加了3倍[21]。因此，确定维生素D的最佳浓度仍需要更多的研究。
影响维生素D水平的因素很多，如体力活动、阳光照射、皮肤色素沉着、衣着、饮食、营养状况和肝肾功能等，年龄与这些因素均密切相关。多项研究发现人体维生素D水平与年龄呈负相关[22]；但本研究中年龄与25(OH)D水平不存在线性相关，其原因可能是老年人更加注重营养摄入和户外运动，而中年人群长时间室内工作导致接受日照时间不充足，且营养摄入不均衡。
腹型肥胖是MS的核心环节之一，肥胖与胰岛素抵抗、高血压和血脂异常都密切相关。因为维生素D是脂溶性维生素，肥胖者腹部脂肪增多，维生素D潴留于脂肪组织中，血循环中的维生素D减少，因此维生素D的生物利用度降低[23]。本研究发现维生素D水平与腰围和BMI负相关，与既往研究一致。流行病学研究发现，血清25(OH)D水平与血压呈负相关[24]，动物实验发现维生素D可下调肾素基因表达，抑制肾素合成，进而抑制肾素-血管紧张素系统，这一机制不依赖钙、磷调节，维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)基因敲除小鼠可导致高肾素血症，血管紧张素Ⅱ水平升高，并表现为血压升高、心肌肥大和摄水量增多，使用血管紧张素转换酶抑制剂或AT1受体拮抗剂可予以纠正[25]。本研究发现血清25(OH)D水平与收缩压和舒张压呈显著负相关，与既往研究一致。同时，我们还发现血清25(OH)D水平与TG和LDL-C负相关。挪威一项包含10 026名普通人群的横断面研究发现，血清25(OH)D水平与HDL-C、LDL-C、TC呈正相关，与TG、LDL-C/HDL-C负相关，对部分人群随访14年，25(OH)D只与TG呈负相关[26]。动物实验发现，条件性敲除巨噬细胞VDR小鼠表现出M2巨噬细胞在肝脏中的浸润和胆固醇在肝脏的沉积增加，炎症因子分泌增多和肝糖输出增加。此外，此模型小鼠还表现出胰岛素抵抗增加和动脉粥样硬化进程加速，具体机制可能与负载脂质的M2巨噬细胞迁移至血管壁动脉粥样硬化斑块处数量增多，巨噬细胞对胆固醇的摄取和酯化加速有关。小鼠巨噬细胞VDR与肌浆(内质)网Ca2＋-ATP酶2b亚型(SERCA2b)相互作用被破坏，使得SERCA2b功能失调，触发内质网应激，激活CaMKII-JNK-PPARγ炎症通路，上调清道夫受体CD36和SR-A1，脂质摄取增加，从而促进泡沫细胞形成[27]。
本研究在消除混杂因素后，25(OH)D是MS患病的独立保护因素。按照25(OH)D浓度由低到高分为Q1～Q4共4个亚组，Q2、Q3、Q4组发生MS的风险较Q1组均显著降低(均P<0.05)，OR随着25(OH)D浓度的增加呈下降趋势。本研究关注住院2型糖尿病人群，发现血清25(OH)D水平与MS的关系与自然人群一致。然而，本研究为横断面调查，无法明确维生素D水平与MS的因果关系。此外，2型糖尿病大部分在门诊治疗，本研究纳入为住院2型糖尿病患者，住院患者中可能存在更多比例行动不便、户外活动和晒太阳少等情况，研究结论无法推广至所有2型糖尿病人群。同时，维生素D水平还受纬度、季节、光照、种族的影响，本研究未考虑相关因素。因此，需在今后的工作中增加门诊2型糖尿病患者、进一步分层分析和进行大规模随机对照试验和前瞻性干预研究。
总之，对于住院2型糖尿病的患者，血清25(OH)D水平低下可能与MS的患病风险有关。在住院2型糖尿病患者的管理中，需要关注血清25(OH)D水平，采取增加光照或药物补充的方式探索降低MS患病风险的可能性。
参考文献 （略）
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