胆红素与冠心病关系的研究进展
作者：廉银珠 张聘聘 秦秀娇 赵慧颖
文章来源：中华心血管病杂志, 2016,44(01)
（接上文）
三、胆红素在心血管保护中的作用机制
1.抗氧化、抗自由基及抗炎作用：
机体两大主要内源性抗氧化剂分别是胆红素和谷胱甘肽。二者功能各异，脂溶性胆红素选择性保护细胞膜上脂质的过氧化，而水溶性谷胱甘肽则选择性保护水溶性蛋白的氧化损伤。胆红素强大的还原能力和抗氧化能力可以抑制动脉粥样硬化过程中脂质过氧化反应的启动和进展，特别是能阻止低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)被氧化成氧化LDL(oxidized LDL，ox-LDL)。
研究发现，当机体消耗掉体内抗坏血酸和胆红素等内源性抗氧化剂后，在脂蛋白酶氧化修饰开始时，给予人血白蛋白结合型胆红素或非结合胆红素，可明显阻止氢过氧化物的形成，而仅补充相当剂量的人血白蛋白却无此效果。
de Sauvage Nolting等的研究提示，较高水平的胆红素可预防家族性胆固醇升高患者发生冠心病，这可能是由于胆红素可以抑制LDL转化成ox-LDL。当胆红素因活性氧和活性氮作用转变为胆绿素和过氧亚硝基时，胆红素的抗氧化作用可能被放大。胆绿素可以减少其自身转变为胆红素后被氧化再利用。这个循环可能会放大胆红素的抗氧化能力高达10 000倍。
然而，这种抗氧化剂循环是否存在仍有争议。除此之外，胆红素可抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶的活性，而烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶是活性氧产生的一个重要来源。
在以往的研究中，C反应蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞比率和红细胞体积分布宽度被证明是动脉粥样硬化进展中全身炎症反应的敏感指标。Hwang等发现，C反应蛋白水平随着胆红素水平的增加而降低，总胆红素和直接胆红素水平与C反应蛋白水平呈负相关(P<>
Gullu等的研究结果与之一致，该研究还显示，胆红素通过抑制炎症，可能间接抑制冠状动脉微血管功能的失调和冠状动脉血流储备损伤，较高浓度的胆红素能够减少冠状动脉血流储备损伤、抑制冠状动脉微血管功能失调和可能存在的冠状动脉粥样硬化发展。Willis等的研究证实，胆红素的抗炎症反应可以抑制动脉粥样硬化的进展。胆红素通过抑制核因子κB活性，进一步降低蛋白酶Caspase-3的表达，从而减少细胞的凋亡。
Tapan等还发现，在Gilbert综合征患者中，总胆红素水平与C反应蛋白呈负相关(r＝－0.50, P<>r＝－0.112, P<>r＝－0.070, P＝0.026)与淋巴细胞比率和红细胞体积分布宽度(r＝－0.074, P＝0.027)负相关，推测血清胆红素除了已知的抗氧化应激作用之外，很可能在动脉粥样硬化进程中表现为抗炎作用。
2.抗补体及抗免疫作用：
Nakagami等观察到胆绿素和胆红素均能抑制感染进程中的补体反应，通过对荷兰猪的实验研究，发现胆绿素可抑制快速过敏反应，其机制可能是抑制体内补体激活和瀑布反应，从而保护组织内细胞免遭补体活化介导的炎性损伤，这一过程对防止动脉粥样硬化起到一定的作用。Jansen等的研究表明，通过抗补体活性，胆红素具有保护内皮组织、预防脂质沉积、降低动脉粥样硬化水平以及减少粥样斑块形成的作用。
研究还表明，胆红素具有免疫调节作用，可抑制细胞因子白介素2、干扰素g、肿瘤坏死因子α释放、降低抗原呈现细胞的T细胞反应和破坏，还可以通过拦截补体C3、免疫球蛋白M与补体C1q结合点、免疫球蛋白G复合物等补体蛋白，发挥细胞保护作用。因此，温和升高的胆红素浓度可能会阻止脂质浓度的升高。
3.抗血管平滑肌增殖作用：
Ollinger等发现，在高胆红素血症大鼠和应用胆绿素(胆红素前体)治疗的野生型大鼠中，泡沫化损伤诱导的新生内膜形成较少，提示胆红素能够阻滞损伤诱导的平滑肌细胞增殖，从而减轻血管腔内的狭窄程度。
该研究还发现，在体外细胞分裂间期的G1相(DNA复制前期)，胆红素和胆绿素通过抑制有丝分裂过程中的原蛋白激酶信号转导通路，对抗血管平滑肌增生。Kuwano等的研究显示，较高浓度的胆红素可能通过抗血管平滑肌增生作用，降低冠状动脉支架内再狭窄的发生率。
该研究首次显示，较高浓度胆红素能够独立作为预测冠状动脉支架内再狭窄发生风险的指标(OR＝0.60，95%CI 0.39～0.89, P＝0.015)。
4.保护血管内皮功能：
Erdogan等的研究显示，在慢性冠状动脉闭塞的患者中，在正常范围内相对较高的胆红素水平与良好的冠状动脉侧支血管生长具有相关性，提示胆红素有促进内皮功能的作用。Yoshino等的研究提示，具有高浓度胆红素的超重患者可能有更好的内皮功能，可以对抗冠状动脉内皮功能的损伤。
此外，许多研究提示，高浓度胆红素在无动脉粥样硬化、非糖尿病和2型糖尿病患者中与颈动脉内中膜厚度呈负相关。而颈动脉内中膜厚度是亚临床动脉粥样硬化的标志。
5.抑制血小板的活化：
动脉粥样硬化的病理过程与血小板活化过程有关，ox-LDL介导的血小板聚集能够诱导单核细胞迁移和泡沫细胞的形成。此外，Daub等的研究显示，在健康人中，血小板内含有ox-LDL的致密颗粒。胆红素可通过抑制ox-LDL的形成和保护血管内皮功能，抑制血小板的活化过程。
6.促进胆固醇溶解剂排出、干扰胆固醇转运和降低血脂：
LDL通过对磷脂-胆固醇酰基转移酶的抑制作用，减少胆固醇从血管内膜向血浆转运，加剧动脉粥样硬化的形成，而血清胆红素可以减少LDL的转化与生成，增加胆固醇由血管内向血浆的转运，从而减缓动脉粥样硬化的发生。另外，胆红素还可增加胆固醇的溶解和促进胆红素经胆道排出体外。
7.增加血红素加氧酶的活性：
胆红素通过反馈性增加血红素加氧酶的活性，促使铁离子和胆绿素等代谢产物的释放，并通过增加血红蛋白的降解，减少一氧化氮的清除，减轻细胞毒性损伤。
在病理情况下，血红素加氧酶促进铁的释放，加速铁蛋白的合成，而铁蛋白可以保护血管内皮细胞免受氧化损伤。血红素的另一产物一氧化碳还可以增加环磷酸鸟嘌呤的生成，调节血管的舒张和收缩、血小板聚集及血管平滑肌增生。血红素加氧酶的缺乏可诱发一些以加氧酶缺乏为特征的组织损伤和慢性感染，而这些损伤及感染参与动脉粥样硬化的形成过程。由此可见，胆红素通过增加血红素加氧酶活性，利用多种途径抑制动脉粥样硬化的形成。
8.抑制蛋白激酶C：
胆红素可抑制人体纤维细胞内蛋白激酶C的活性，而活化蛋白激酶C介导产生多种在血管壁细胞内引起动脉粥样硬化的细胞因子。
四、展望
目前，胆红素在冠心病中作用的具体机制尚不明确，仍需进一步研究。研究表明胆红素水平与冠心病发病呈U形关系，过低或者过高的胆红素浓度对机体均有害。究竟血清胆红素维持在什么样的水平、男性与女性之间其保护机制的差异在哪里、真正发挥心血管保护作用的是哪一类胆红素、是否可通过基因干预来预防冠心病的发生和发展等问题，仍有待进一步探讨。
参考文献【略】
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