据国际糖尿病联盟统计,目前有5.37亿年龄在20-79岁的成年人患有糖尿病,占到全世界这个年龄段人口的10.5%。预计到2030年总人数将上升到6.43亿(11.3%),到2045年将上升到7.83亿(12.2%)。2021年约有670万成年人(20-79岁)死于糖尿病或其并发症,而这一年全球死亡人数有6925万人,也就是说糖尿病相关死亡人数约占了十分之一。
60岁以下人群中与糖尿病相关的总死亡人数比例
图片来源:国际糖尿病联盟(IDF)。糖尿病地图(第十版),2021。
糖尿病的定义和分类:
糖尿病是指当身体不能产生足够的胰岛素或不能有效地利用胰岛素,是一种严重的慢性病。
其中I型糖尿病是儿童时期的主要糖尿病类型,但可以发生在任何年龄,具有家族遗传易感性。I型糖尿病患者需要终生注射胰岛素。II型糖尿病占全世界糖尿病的绝大多数(超过90%)。
II型糖尿病的常规治疗药物有:
第一大类:口服制剂
①胰岛素增敏剂,它们的主要作用是提高人体对胰岛素的敏感性,从而号召肌肉细胞、脂肪细胞和肝脏吸收更多血液中的葡萄糖。属于这类的药物有:二甲双胍、罗格列酮、吡格列酮等。
②胰岛素促分泌剂,通过刺激胰岛释放更多胰岛素来降低血糖,这一类又分为以下三类:
1.磺脲类促泌剂:主要有格列美脲、格列齐特、格列齐特的缓释片,还有格列吡嗪、格列吡嗪的控释片,以及格列喹酮;
2.非磺脲促泌剂:主要有格列奈类,其中包括瑞格列奈、那格列奈、米格列奈;
3.DPP-Ⅳ抑制剂:包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀,以及列格列汀。
这些合成类药物仅在一定范围内有效而不能直接控制住血糖,患者服用后还会出现不同程度的不良反应,如葡萄糖耐受不良、低血糖症、体重增加、乳酸中毒和水肿等。
注:DPP-Ⅳ和GLP-1的定义
DPP-Ⅳ学名叫做二肽基肽酶-Ⅳ,是广泛分布在人体内的一种酶,主要作用是分解体内的蛋白质。其中一种被其分解的蛋白质叫做GLP-1,它是由肠道细胞分泌的激素,GLP-1可以通过刺激胰岛素、抑制胰高血糖素、抑制胃排空的方式来降低血糖。
正常情况下GLP-1在两三分钟内就会被DPP-Ⅳ分解失活,起不到降糖作用。因为正常人体内胰岛素量是足够的。但是2型糖尿病人本身是胰岛功能下降了,不能分泌足够的胰岛素。所以这时候就需要GLP-1不要那么快速被分解或者需要通过某个靶点激活更多的GLP-1,让它刺激胰岛素分泌从而达到降糖作用。
第二大类:注射制剂
合成类胰岛素或GLP-1受体激动剂,它们能直接补足人体需要的胰岛素,比如利拉鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽,但是皮下注射的用药方式非常不方便。
所以,研究开发口服多肽类降糖药是全世界人民的心声。
目前口服索马鲁肽已经在美国、欧盟、日本获批上市,通过口服给药的方式用药,同样达到了注射给药的降血糖、减肥和心血管保护等方面的有效作用。特别适用于有高危心血管疾病风险,而又不适合通过皮下注射给药的糖尿病患者使用。根据肽研社发布的最新报告,2022上半年索马鲁肽全球销售额达到了4,876.9百万美元。
多肽口服制剂
从注射转化到口服给药是非常困难的,作为多肽类药物,口服进入消化系统后,药物被吸收入血前就会被多种生物酶降解,从而无法起到良好的治疗效果。索马鲁肽之所以能够实现口服,是因为在药物中添加了小分子的吸收促进剂(N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠,SNAC),这种物质能够与索马鲁肽连接包埋,防止索马鲁肽被胃部的肽酶降解,使其在胃部直接吸收进入血液后发挥作用。
口服索马鲁肽给出的新药方向,意义在于如何做到使一些大分子的多肽类药物(如胰岛素等药物)实现口服给药,从而提高用药的便捷性,减少注射给药带来的局部不良反应风险,相信在有了第一个口服的GLP-1受体激动剂后,后续的口服GLP-1受体激动剂类药物,甚至是口服胰岛素类药物,也会逐渐地开发并成功上市,为糖尿病患者带来更便捷更高效的用药选择,从而保证其身体健康和良好的生活质量。
引用:
[1] International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas, 10th edn. Brussels,Belgium: International Diabetes Federation, 2021.
[2] Bucheit JD, Pamulapati LG, Carter N, Malloy K, Dixon DL, Sisson EM. Oral Semaglutide: A Review of the First Oral Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist. Diabetes Technol Ther. 2020 Jan;22(1):10-18.
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