肝纤维化药物治疗的新进展（下）

纳米载体结合抗纤维化药物

纳米治疗是将按比例放大的单组原子结合到纳米颗粒上或者减少大分子物质进入纳米颗粒来调节、应用大小10~500  nm的治疗物质。将治疗性药物、肽类、蛋白、核酸附着于纳米载体上而发挥治疗作用即是纳米药物，用生物可溶性材料构建纳米粒子，为新药的研发提供了可能，具有稳定性、毒性和副反应小、超选择性、对治疗靶点有较高亲和性的优点，近年将纳米载体与抗肝纤维化药物结合的技术已被应用于肝纤维化的治疗。

Adrian等将HSC靶向药物M6P-HSA-HVJ脂质体结合到纳米颗粒表面，注射到肝纤维化小鼠的阴茎血管中，M6P-HSA迅速在血液中被清除并聚集在肝脏、结合到HSC表面，这显示M6P-HSA是有效的药物载体，可以携带抗纤维化药物，为肝纤维化治疗提供了一种新的可能性。

Patel 等研究显示将PPARγ配体罗格列酮结合到M6P-HAS上，然后与纳米载体结合后注入到肝纤维化小鼠中，药物在肝脏中浓度明显增加，并且显著改善实验小鼠肝脏的病理组织学形态，但该种药物目前只局限于肝纤维化动物模型实验，还没有应用到临床。

基因治疗

肝移植曾被认为是终末期肝纤维化唯一有效的治疗方法，纤维化过程中HSC活化、炎症因子释放、细胞外基质的沉积成为肝纤维化治疗的主要障碍，而基因治疗方法如抗反义寡核苷酸链、RNA干预、诱骗寡核苷酸则有望克服上述障碍。

基因治疗通过抑制TGFβ的表达，降低HSC的活性，抑制Kupffer细胞等炎性细胞释放炎症因子及增强MMP活性来发挥抗纤维化作用。反义寡核苷酸是由10~30个核苷酸片段构成的短链核苷酸，主要是单链DNA或化学修饰的DNA衍生物，反义寡核苷酸通过碱基配对互补性的结合靶向RNA发挥生物学效应。RNA干预治疗中，siRNA通过与目标靶点结合形成二倍体，然后结合互补mRNA和触发起始消除而发挥生物学效应。miRNA通过多位点不完全互补结合到靶基因3′非编码器发挥生物学效应。诱骗寡核苷酸通过靶基因调节区域内源性cis元件和外源性加入模拟cis元件的诱骗分子之间的反式作用因子竞争性结合而发挥生物学效应。

王琪等研究发现，利用siRNA技术沉默大鼠腺苷A1和A2A受体，然后观察它们对乙醇诱导的肝纤维化大鼠肝脏中HSC增殖与活化的影响，发现他们明显抑制HSC活化与增殖，抑制 α-SMA、Collagen1的合成，从而减轻肝纤维化。

Kwiecinski 等研究发现miRNA-29 显著下调大鼠PDGF-C、胰岛素样生长因子1在肝脏活化HSC中的表达，转染miR-29前体后，胶原蛋白1a1合成降低，1a2mRNA的表达减弱，同时减弱了 α-SMA、纤维连接蛋白、整合素B1和PDGF-β受体的表达，从而减轻肝纤维化。

中药制剂

中医认为具有活血化瘀，软肝散结的中药可以治疗肝纤维化，包括单药制剂和复方制剂，常用的单药制剂有丹参及丹酚酸、甘草次酸、当归、黄芪、牛磺酸、氧化苦参碱等。复方制剂有鳖甲煎丸、复方鳖甲软肝片、扶正化瘀方等。

单药制剂

丹参具有活血化瘀、改善微循环的功能，有效成分丹参酚酸B(Salvianolic acid-B，SA-B)在CCl4诱导的实验性肝纤维化大鼠体内有抗肝纤维化的作用，其可能是通过阻断内毒素的信号转导，下调肝脏CD14表达来实现的。

王蓉等对肝纤维化大鼠给予丹参多酚酸进行治疗，发现他可以提高细胞质中NF-κB和抑制性卡巴蛋白合成，抑制细胞核中NF-κB的表达，从而发挥抗纤维化作用。

Chen等研究甘草次酸对肝纤维化大鼠的肝脏保护作用，发现甘草次酸上调肝细胞核内Nrf2的表达，增强Nrf2下游目的基因（SOD3/GPX2/CAT）的表达，从而增强肝细胞

复方制剂

鳖甲煎丸、扶正化瘀方、复方鳖甲软肝片是目前常用的中药复方制剂。复方鳖甲软肝片主要成分为鳖甲、莪术、当归、三七、赤芍、冬虫夏草等，具有活血化瘀、软肝散结的功效。扶正化瘀方主要成分为虫草菌丝、桃仁、丹参等，具有活血化瘀、益精养肝增强免疫力的功效。

Yang等应用复方鳖甲软肝片治疗大鼠肝纤维化，发现治疗后血中透明质酸，Ⅳ型胶原蛋白、Ⅲ型前胶原蛋白、层黏连蛋白表达水平明显下降，肝脏的病理组织学明显改善，其机制可能是通过抑制TGFβ/Smad信号传导通路来发挥生物学效应的。

Tao等研究扶正化瘀方治疗肝纤维化大鼠，发现其能显著减轻肝损伤、减少肝细胞凋亡、降低α-SMA表达，从而减轻肝纤维化，他的作用可能通过减少TNF受体表达及平衡Bcl-2 和 Bax表达来实现的。

本文刊载于《临床肝胆病杂志》2016年第6期

引证本文：马振增, 陆伦根.肝纤维化 药物治疗的新进展［J］. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(6): 1183-1187.

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