【有机】利用烯基迁移策略的不对称氢酰基化反应

手性环酮类化合物是一类非常重要的有机合成中间体和生物活性分子骨架。在现有的合成手性环酮化合物的方法中，对映选择性的分子内氢酰基化反应因其高效和原子经济性的特点，更符和绿色化学的原则，因此备受广大化学工作者的关注。迄今为止，过渡金属催化的不对称分子内氢酰基化反应存在着底物类型局限、转化模式单一以及手性控制受限等问题。为了丰富不对称氢酰基化反应的多样性，转化模式和反应策略的开拓仍然是非常必要的。

最近，上海交通大学张万斌课题组以3-烯醛作为全新底物，通过引入烯基迁移的策略，实现了C₃-手性环戊酮的高效合成。这种转变策略的挑战是从热力学上有利的3位迁移到热力学上不利的4位，这与已报道的烯基迁移的例子不同。此外，通过在烯烃末端引入长链烷基，可以额外构建C₅-手性中心（图1）。

图1. 环铑中间体不同的构建方式和转化方式

具体工作中，首先作者以(E)-3-烯醛作为底物对反应条件进行考察（图2），当以[Rh(COD)Cl]₂作为金属，(R)-DTBM-SegPhos作为配体时，可以获得高达98%的收率和99/1的对映选择性。之后，作者以(Z)-3-烯醛作为底物来继续探索3-烯醛底物的氢酰基化反应规律，最终确定以Rh(COD)₂SbF₆作为金属，以本课题组自组研发的联苯骨架双膦配体(R_P,S_a,R_P)-BipheP*作为配体，能够以高达98%的收率96/4的对映选择性获得C₃-手性环戊酮。

图2. (E)-3-烯醛的不对称氢酰基化反应条件筛选

在最优化的催化体系下，作者分别对顺式和反式3-烯醛进行了底物拓展，大部分底物都能获得非常满意的催化结果（图3）。

图3. 底物拓展

接着，研究者进一步考察末端长链烷烃取代的3-烯醛在该催化策略下构建C₃,C₅-双手性环戊酮的可能性（图4）。以反式-2,2-二甲基-3-苯基己-3-烯醛（1u）作为底物，当以(R)-DM-MeO-BIPHEP代替(R)-DTBM-SegPhos进行该反应时，能够以满意的结果获得反式构型的目标产物。而对顺式构建的底物而言，在上述筛选的最优反应条件下，能够得到顺式构型的目标产物，这对于环戊酮手性多样性的构建具有非常重要的价值。

图4. 双手性底物拓展

最后，作者对反应机理进行了理论计算（图5）。结果表明，中间体3向4的构象转变过程被认为是整个反应的决速步骤，并具有明显的立体选择性控制。值得强调的是，对于中间体3R/3S和4R/4S而言，键角“Rh-C-CH₃”（红色标出）直接决定着Rh与β-H之间的距离，只有当该键角小到一定程度，使得Rh与β-H足够靠近时，β-H消除才能顺利进行。另外，从过渡态TS3R/TS3S的优化结构和原子间距可以看出，中间体3R可直接发生末端甲基的旋转得到中间体4R（夹角由126.6˚减小至78.6˚），而中间体3S中的末端甲基与配体中的甲基存在空间位阻，金属Rh需与配体发生解离才能让甲基发生旋转得到中间体4S（夹角由124.8˚减小至83.3˚），因此TS3S中的一根Rh-P键的键长有变大的趋势，使得该过渡态相较于TS3R而言，能量高了4.2 kcal/mol。

图5. 反应机理研究

张万斌教授团队通过五元环铑中间体介导的烯基迁移策略，首次实现了3-烯醛底物的分子内氢酰基化反应，高效的构建了C₃-手性环戊酮产物。通过使用不同构型的底物，作者能成功的获得顺式或反式-C₃,C₅ -双手性环戊酮产物。另外，作者对该催化路径也进行了理论计算，认为β-H消除和烯基迁移是整个反应的关键性步骤。该工作不仅丰富了氢酰基化反应手性控制的多样性，也会五元环铑中间体参与的催化反应提供了新的研究思路。这一成果作为VIP论文最近发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是上海交通大学化学化工学院博士生刘冲，通讯作者为上海交通大学化学化工学院张万斌教授和药学院张振锋副研究员。