介绍
红霉素是一种口服大环内酯类抗生素，自20世纪50年代以来一直被广泛使用。红霉素与罕见的急性肝损伤有关，通常是自限性的，但可导致严重的损伤和死亡。
可能性评分：A（临床明显肝损伤的众所周知原因）
药物背景
红霉素是一种半合成大环内酯类抗生素，几十年来广泛用于治疗由敏感药物引起的轻度至中度细菌感染。红霉素对许多革兰阳性细菌具有抑菌作用，包括链球菌、葡萄球菌、梭状芽孢杆菌、棒状杆菌、李斯特菌、嗜血杆菌、莫西氏菌和奈瑟菌。红霉素的修饰已被开发，具有更广泛的活性和更少的耐药可能性（阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素）。大环内酯类抗生素被认为是通过与50S核糖体元素结合来抑制细菌蛋白质合成的。耐药性是通过多种机制产生的。红霉素于1967年被批准在美国使用，目前每年处方量达到150多万张。具体指征包括轻度到中度耐药治疗上下呼吸道感染、尿道炎、盆腔炎、泌尿生殖道衣原体感染、退伍军人症和肠道阿米巴病。当青霉素、四环素或甲硝唑被禁用时，红霉素通常作为二线药物使用。红霉素有多种剂型（硬脂酸酯、琥珀酸乙酯、乳糖酸酯、硬脂酸酯）以250毫克或500毫克的胶囊或片剂（包括肠溶和延迟释放形式）制成的许多通用和品牌形式。通常成人剂量为每天1~4克，分次服用，持续7~21天，取决于感染的类型、性质和严重程度。胃肠道副作用（腹痛、恶心和腹泻）常见，但很少严重不良反应。
案例分析
红霉素治疗后腹痛和黄疸
1961年1月和3月，一名患有手部浅表蜂窝织炎的33岁男子接受了爱沙尼亚红霉素治疗。在开始第二个疗程的10天内，出现右上腹部疼痛，随后出现尿黑和黄疸。停药后，他的病情迅速好转，疼痛和黄疸在几天内消失（见表），ALT水平在接下来的两个月内降至正常。同年10月，由于蜂窝织炎复发，他重新开始使用红霉素，第二天出现严重腹痛，随后不久出现黄疸和尿黑。当他被发现有黄疸时，治疗在2天后停止。复苏同样迅速。在两次发作期间，均未出现皮疹、发热、关节痛或嗜酸性粒细胞增多症。报告中没有提到自身抗体的检测，这早于甲型、乙型和丙型肝炎的检测。
点评
这是红霉素肝毒性的一个非常令人信服的例子，第二次接触药物10天后出现症状，6个月后意外再次激发24小时内出现症状。腹痛是大环内酯类药物相关性急性肝损伤的常见症状。这两个事件在酶和胆红素升高的模式上高度一致。该表现提示了一种免疫过敏性损伤机制，即使没有皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多症。肝细胞损伤的典型症状和高ALT水平；但是，红霉素通常被认为会导致胆汁淤积性肝炎；这个例子表明超急性病例的血清酶在模式上更典型的是肝细胞型。
Reed C, Ritchie F. Toxic jaundice due to propionylerythromycin ester lauryl sulfate (“Ilosone”). Med J Aust1962; 49: 810-2
红霉素治疗一天后无症状性肝损伤
一名73岁女性在入院评估面部脓皮病之前开始服用硬脂酸红霉素，但随后发现肝脏检查异常，碱性磷酸酶和ALT均升高（表）。血清酶水平继续上升，红霉素停止使用，随后水平降至正常范围。在整个过程中，她没有任何症状，明确否认疲劳、恶心、腹痛或尿黑。血清胆红素水平保持正常。
点评
这起案件在几个方面都不寻常。首先，潜伏期很短，特别是对于过去没有接受红霉素治疗的患者。第二，酶的模式是胆汁淤积，但没有黄疸或症状。红霉素通常会引起右上腹疼痛、发烧和黄疸的突然发作综合征。红霉素引起的黄疸通常是轻微的，但有时会严重和持续。这是近25年来发表的少数急性红霉素性肝病病例之一。这种形式的药物性肝损伤似乎与非爱沙尼亚形式的红霉素不太常见，并且由于众所周知与肝损伤相关的药物而引起的肝毒性案例的出版普遍缺乏兴趣。
Alcalay J, Halevy S, Theodor E, Sandbank M. Asymptomatic liver injury due to erythromycin stearate. Drug Intell ClinPharm 1986; 20: 601-2
临床特点
红霉素治疗与治疗期间血清酶升高的低发生率（1%至2%）相关。酶升高通常是无症状和短暂的，并且可能不会比安慰剂或其他对照无微生物治疗更频繁。
红霉素临床上明显的肝损伤是罕见的，但由于其使用频率高，至少在前几年，红霉素已成为药物性肝损伤的最常见原因之一。最初，肝损伤被认为更常见于或可能仅限于爱沙尼亚红霉素。然而，黄疸和尿色加深几乎所有红霉素制剂都有肝损伤的报道，对损伤的交叉敏感性是常见的，尽管不是普遍的。红霉素的肝毒性类似于其他大环内酯类抗生素中所述，通常是一种轻度和自限性胆汁淤积性肝炎。开始红霉素治疗肝损伤的发病时间较短，通常为1至3周，且较短（<1周）再次暴露。症状可能包括右上腹疼痛和黄疸，临床特征可能提示胆囊炎。嗜酸性粒细胞增多和发热很常见，但并不普遍；皮疹报告较少。酶升高的模式通常是混合的或可变的，但该病通常是胆汁淤积，瘙痒的症状可能不明显显著。肝损伤通常较轻，自限性，在4~8周内恢复。然而，据报道，红霉素有引起长期黄疸和胆汁淤积以及胆管缺乏。此外，在短潜伏期（<1周）后出现肝损伤的病例肝酶升高的肝细胞模式已被报道，特别是在重复暴露的情况下，其中一些病例已导致急性肝衰竭和死亡或需要肝移植。即使在单次剂量的24小时内再次激发也会发生快速复发。
与红霉素使用相关的另一个综合征是在开始治疗后一两天内出现的急性右上象限疼痛，无黄疸。血清酶可能轻度升高，通常为肝细胞型，一旦红霉素停止使用，就会迅速恢复。
病理特点
与红霉素酯相关的胆汁淤积和肝细胞损伤
来自武装部队病理学研究所档案的9例红霉素肝损伤的经典组织学回顾，大多为胆汁淤积或混合酶型，均为自限型，ALT 128~560 U/L，ALP 2~12倍ULN，胆红素2.1~12.0 mg/dL；组织学显示胆汁淤积和肝细胞损伤。
病例6.小叶中心区胆汁淤积。注意肝细胞的中度不稳定；
案例4.肝细胞显示中度至明显的气球样变。在视野的左中部可以看到一个含有胆汁塞的假腺体；
案例3.照片左上角中央静脉附近有一小块坏死灶。有些肝细胞含有两个或更多的细胞核。案例9.坏死桥接两个中心区域之间的区域。
Zafrani ES, Ishak KG, Rudzki C. Cholestatic and hepatocellular injury associated with erythromycin esters: report of nine cases. Dig Dis Sci1979; 24: 385-96.
与红霉素酯相关的组织学特点
在大多数病例中，红霉素相关肝损伤在显微镜下也可通过以下方式与急性病毒性肝炎区分：
（1）损伤主要是胆汁淤积性的，在某些情况下可能是显著的，并且主要是小叶中心性的；
（2） 坏死性炎症活动程度较轻，嗜酸性和气球样变性较少，嗜酸性小体数量较少，以小叶中心型肝细胞不稳定为主，局灶性坏死较少；
（3） 混合性门静脉炎性浸润，包括嗜酸性粒细胞；
（4）窦内有嗜酸性粒细胞。
损伤机制
红霉素治疗后特异性肝炎的原因尚不清楚。过敏表现（皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多）其他提示过敏的特征是，再激发通常会导致复发，潜伏期缩短，患者可能有既往接触过红霉素的病史，但无不良反应。
药物管理
红霉素引起的肝病大多数病例是轻度和自限性的；然而，已经描述了非常罕见的严重急性肝损伤导致急性肝衰竭和需要移植或死亡的情况。此外，有报道称存在胆管消失综合征的长期胆汁淤积的孤立病例。红霉素引起肝损伤的患者应注意避免进一步接触，对于红霉素引起临床明显肝损伤的患者，应谨慎避免使用其他大环内酯类药物。
作者：谭友文
转自：老谭说肝病
联系客服
