大家好，今天我们跟大家分享的是“胃食管反流”这个话题。目前，我国胃食管反流的患病率为5.77%，属于非常常见的消化系统疾病。
接下来我们将从胃食管反流的定义，常见症状和检查，发病机制，治疗方法，以及功能医学如何看待和干预胃食管反流病，这五个方面来了解胃食管反流病。
1934年 , 美 国 胃 肠 病 学 家 Winkelstein 首 次 将 烧 心 症状与反流导致的食管炎联系起来 , 从而建立了胃食管反流病(GERD)这一概念。美国胃肠病学杂志于2006年8月公布了胃食管反流病的定义和分类的全球共识，新的共识将胃食管反流病(简称GERD)定义为是指胃内容物反流引起不适症状和/或并发症的一种疾病｡新定义认为 , 典型的烧心和反流症状如果使患者感到不适就可以诊断 GERD，这体现了以患者为中心 , 使临床医生认识到研究疾病对患者生活质量的影响非常重要 。
不适症状分为食管内症状和食管外症状，食管症状主要是指典型反流症状（烧心、反流）和反流性胸痛综合征。食管并发症主要包括：反流性食管炎、反流性狭窄、Bareett食管和食管腺癌。食管反流除了会引起食管本身的问题，还会引起食管外的症状，已经证实与食管反流相关的症状主要有反流性咳嗽综合征、反流性喉炎综合征、反流性哮喘综合征、反流性牙侵蚀症。而咽炎、鼻窦炎、特发性肺纤维化和复发性中耳炎与胃食管反流相关。
刚刚我们提到反流性食管炎和Bareett食管，这两种疾病都是内镜下见到了食管黏膜不同程度的病变，反流性食管炎内镜下可见食管远端黏膜破损；Bareett食管可见柱状上皮的化生，与食管癌相关；非糜烂性反流病，目前又叫内镜阴性反流病，约占GERD的70%。
目前对于三种疾病的认识依然存在分歧，有些专家认为非糜烂性反流可发展为反流性食管炎，再发展为BE，最后发展为食管腺癌。还有学者认为以上三者各自存在独特的病理机制及临床表现 , 相互之间相对独立, 至今这个问题在学术界仍然颇具争论。
内镜检查：是诊断反流性食管炎最准确的方法，并能判断严重程度和有无并发症，但不能排除胃食管反流病。
1994年洛杉矶分级法：
正常：黏膜无破损
A级：一个或一个以上黏膜破损，﹤5mm
B级：一个或一个以上黏膜破损，﹥5mm，无融合
C级：黏膜破损融合，﹤75%的食管周径
D级：融合，﹥75%的食管周径
24小时食管pH监测：是目前诊断有否胃食管反流最好的定性与定量的检查方法。 pH<><4的时间称为反流时间，是临床应用最广泛的反流变量。食管ph值监测的一个最常见用途就是评估已经经过ppis治疗的难治性gerd患者的病情,>
还有一个诊断的方法，同时也是治疗方法，就是用药物把胃酸控制住，看症状是不是缓解。如果胃酸抑制以后症状缓解，那说明这些症状是因为胃酸反流造成的。最常用抑制胃酸的药是质子泵抑制剂（PPI），所以这种诊断方法叫PPI试验，来最终确认病人到底是不是胃食管反流病。
食管钡剂造影诊断返流性食管炎敏感度差，可排除食管裂孔疝，食管癌等疾病。
食管测压： LES静息压为10-30mmHg，LES<>
目前胃食管反流最主要的治疗药物是控制胃酸的药物。为什么要控制胃酸呢？就是为了使反流上来的胃内容物的酸性不要太强，减少它对食管的刺激来达到治疗目的。黏膜保护剂能结合反流的胃酸，减少其对黏膜的损伤，并作为物理屏障粘附于黏膜表面。
胃食管反流是一种动力障碍性疾病，常存在食管、胃的运动功能异常，促动力药可促进胃的排空减少反流概率。
最有效的药物治疗应该是抑制胃酸分泌的药。抑制胃酸分泌的药有两类：一类是H2受体拮抗剂，一类是质子泵抑制剂。
H2受体拮抗剂与组胺竞争胃壁细胞上H2受体并与之结合，抑制组胺刺激壁细胞的泌酸作用，减少胃酸分泌，从而降低反流液对食管黏膜的损害作用，缓解症状及促进损伤食管黏膜的愈合。
质子泵抑制剂（PPI）通过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制胃壁细胞内的质子泵，产生较H2受体阻滞剂更强更持久的抑酸效应。相对来说质子泵抑制剂抑酸效果更好、作用更强，有更多的临床研究证明它比H2受体拮抗剂的疗效更好，所以现在控制胃酸方面推荐使用的药就是质子泵抑制剂。
抑酸药非常好的治疗食管反流的药物，胃食管反流是个慢性病，需要长期服用抑酸药，长期把胃酸控制住，总体来说，抑酸药非常安全，从发明到现在几十年的时间没有看到非常严重的不良反应。但最近随着我们对药物副作用这个问题的关注，也发现了病人如果长期服用，有一部分人还是有一定的风险。
1. 感染的风险：消化道是与外界相通的开放系统，每天随着我们的进食消化道与大量病原物质接触。正常情况下胃内pH为1~2，足以灭活大部分随食物进入胃内的细菌，阻止它们进入肠道。长期使用PPI的人群，其胃内pH可达到6~7，失去胃酸屏障将导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长，增加感染的风险。目前对感染的关注主要集中在胃肠道和呼吸道两个方面，有研究表明长期服用PPI是肺炎、腹膜炎、耐万古霉素肠球菌定植、念珠菌血症的危险因素。
2. 对营养物质吸收的影响：抑酸药降低氢离子浓度，升高胃内pH值，造成胃内环境的明显改变。对营养物质的吸收产生影响。影响钙吸收，增加骨折的风险：钙以离子状态被小肠吸收。正常情况下，含钙食糜到达小肠之前，酸性胃液和十二指肠近端的微酸性环境使其中的钙游离出来，成为可以吸收的离子钙。抑酸药破坏了胃和十二指肠上段的酸性环境，使钙不能离子化而留存在食糜中，影响其吸收。钙长期吸收不足将引起血钙浓度降低，刺激甲状旁腺素释放，继而促进破骨细胞所介导的骨质吸收，导致骨质疏松，从而增加骨折的发生率。
与钙相似，铁盐必须在胃酸的作用下解离成可溶性的铁离子后才能吸收。同时，在酸性环境中，三价铁更容易还原为可吸收的二价铁，并更多地与活性维生素C、糖类、胺类形成复合物，有利于其在十二指肠的吸收。
食物中的维生素B12是与蛋白质相结合而存在的，胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之与食物蛋白分离，游离出来后与R蛋白及内因子结合，到达回肠末端被吸收，因此，抑酸治疗会影响食物中维生素B12的吸收。
抑酸药的使用一定要在专业医生的指导下进行。
胃食管反流主要是因为胃与食管连接处的贲门肌肉松弛。胃食管反流的非药物治疗主要思路是：通过改变贲门结构减少反流。短期食管单纯性狭窄可以用扩张器治疗，必要时可行支架置入治疗。Barrett's食管中重度异型增生或出现结节状增生时可行内镜下激光、电凝治疗。
凡长期服药无效者，不能耐受扩张者或需反复扩张者都可考虑行外科手术。
功能医学思维认为疾病与“两个核心问题”、“五个引起疾病的环境因素”、“七个生理失衡”有关。两个核心问题就是“好的缺乏，坏的过多”。食管的保护防御机制不足，破坏因素过多，引起了食管的失衡，最终导致了发病。
接下来，我们从基因，压力，胃肠道和环境四个方面来分析一下胃食管反流的发病机制。
一、基因与GERD
谷胱甘肽转硫酶是一组由同一基因超家族编码的 , 参与代谢外来化学物质 , 包括致癌 、致突变剂和抗肿瘤药物等重要酶系 , 谷胱甘肽转硫酶超家族通过将嗜电化学物质转移至还原型谷胱甘肽而参与解毒和致癌性物质的代谢灭活 。
谷胱甘肽转硫酶I是谷胱甘肽转硫酶家族的主要成员 , 它在正常食管上皮中有较高表达 。研究认为谷胱甘肽转硫酶PI基因 ( 104 密码子 A腺嘌呤 一G鸟嘌呤 ) 多态可能是涉及反流性食管炎发生的遗传易感因素。
理论上谷胱甘肽转硫酶可代谢灭活引起 DNA 损伤的化学物质,抑制突变发生，因此由于机体谷胱甘肽转硫酶P1 基因发生多态改变，导致谷胱甘肽转硫酶的活性及嗜电代谢物的亲和力均降低，从而使食管黏膜对酸或十二指肠液的代谢及清除能力下降; 而长期胃十二指肠内容物的反流及对食管黏膜局部产生的损伤，可以使食管上皮组织发生炎症、化生、不典型增生甚至癌变。
研究发现 A B A T （γ-氨基丁酸氨基转移酶）基因与胃食管反流病的发病有关 , 并证实其可能通过作用于下食管括约肌LES影响 GEDR 的易感性 。
γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）是中枢神经系统最重要的抑制性递质，抑制β－肾上腺素能神经递质肾上腺素和去甲肾上腺素的兴奋作用。 ＡＢＡＴ基因编码的ＡＢＡＴ参与ＧＡＢＡ的分解代谢，如果分解ＧＡＢＡ的ＧＡＢＡＴ 减少或不足，会导致ＧＡＢＡ含量的升高，引起症状。
二、压力与GERD
压力因素会通过胃酸大反击、氧化应激、前列腺素、唾液分泌改变来影响疾病发生，接下来我们逐一进行了解。
正常情况下我们的胃每天分泌大量胃酸来消化食物，与此同时胃粘膜也会分泌一些粘液和碳酸氢盐来保护自己不被胃酸腐蚀，这种平衡让我们的胃既能消化食物也能自我保护，但是，当压力来临时，交感神经兴奋导致腹腔内脏血管收缩，胃酸分泌减少，与之相对应粘膜的自我保护也开始放松，当压力解除，胃恢复血供，胃酸开始分泌，此时粘膜就会收到攻击，引起损伤。
与胃酸相似，自由基和抗氧化剂也一直保持着动态平衡。自由基与多种类型的胃粘膜损伤有关，自由基既参与组织细胞的损伤过程，也是细胞正常代谢的中间产物。
有氧化反应就必然会带来自由基的产生，胃肠道一直进行着激烈的能量代谢，当压力来临血管收缩，此时产生的自由基也较少，抗氧化剂也随之减少，但是，当压力解除血供恢复后，大量自由基产生，抗氧化剂确来不及去中和自由基带来的黏膜损伤。
粘膜被损伤，身体会分泌前列腺素来进行组织修复，前列腺素PGs是由环氧酶催化花生四烯酸（AA）生成，胃组织中主要含PGE和PGF，又以PGE2为主，已经证明PGE2具有抑制胃酸分泌的作用,更重要的是PGE2可通过促进粘液分泌和增加粘膜血流发挥粘膜保护作用，所以其含量的高低在一定程度上反映了粘膜的抗损伤能力。但是压力会产生糖皮质激素从而抑制前列腺素的合成，使损伤不能及时被修复。
同时，糖皮质激素还会抑制唾液的分泌，这也是为什么很多人上台演讲会紧张的口渴的原因。唾液的分泌是食管防御机制的重要组成成分。唾液下咽对食管有廓清作用, 可以中和及稀释进入食管中的反流物, 唾液中还含有促进食管表皮细胞生长的表皮生长因子。
研究发现胃食管反流病患者的唾液 PH分泌量及表皮生长因子含量均明显低于正常人, 提示唾液腺功能不良。唾液分泌减少与食管反流密切相关。
三、微生物组与GERD
酸性胃内容物、十二指肠反流胆汁及口腔吞噬并定植于食管的细菌可破坏食管黏膜障屏障，导致食管黏膜炎症表现。最近的一项研究发现食管炎和 Barrett 食管与食管末端微生物组变化有关。
微生物组概念是把人看作与共生微生物构成的超级生物。宿主与微生物的关系可以共存 、共生或致病。 胃肠道中共存的细菌对宿主有利，它们帮助消化，辅助合成维生素，促进肠道免疫，防止病原体的入侵 。这个复杂的微生物群影响着占体内10%的代谢物 。作为回报，宿主给这部分益生菌提供适宜的生存环境 。
为维持这种共生关系，需要免疫系统的平衡，对食物抗原耐受性反应及炎症反应来抵御病原体对共生微生物潜在的破坏 。这种微妙的平衡是由微生物组间相互作用、胃肠道屏障、黏膜免疫系统所共同维持 ,这是一个正常胃肠道内环境稳定的先决条件 。该系统的失衡会导致固有免疫和适应性免疫反应，从而导致食管炎症的发生。
LPS 诱导生成炎性细胞因子 ：LPS 是革兰阴性细菌主要的外膜结构，可以通过激活 Toll 样受体 4( TLR4) 和 NF - κB 的途径上调促炎细胞因子的基因表达。
食管下括约肌松弛，其是抗反流的门户，LPS 表达升高，食管下括约肌压力则随之降低。 胃内容物的排空可降低胃压力并减 少了反流机会。 LPS 延迟胃排空增加了反流的概率。
四、后天环境与GERD
研究发现烟龄与反流症状相关 , 每日吸烟、烟龄超过 20年的吸烟者与烟龄不足1年的相比 , 反流风险增加70% , 且吸烟的总量与反流症状呈剂量依赖关系。 吸烟不光对胃食管反流有影响，其实对很多慢性病都有危害，所以还是要保持好的生活习惯。
乙醇可以通过刺激胃泌素分泌，增加酸分泌，增加TLESR，损害食管动力和胃排空等途径引发GERD。后面我会跟大家分享一些关于乙醇代谢基因的信息。
肥胖可能通过多方面因素引起症状, 包括增加胃食管压力梯度、增加食管裂孔病的发生、增加腹内压、增加胆汁和胰酶排泌等因素。所以保持适当的体重也很关键。
OSAHS（阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征）患者合并GERD患病率远远高于普通人群GERD患病率，这两种疾病相互影响，相互加重，互为因果。OSAHS 患者呼吸暂停可使患者胸内压比正常人明显降低，胸内压低导致食管内压低，在食管-胃压力差的作用下将胃内容物吮吸至食管内，导致 GERD 的发生。
OSAHS 通过膈肌和 GERD 联系在一起，膈肌通过膈食管韧带影响食管下端括约肌，进而影响 GERD 的发病。反复的睡眠呼吸暂停过程中 ，膈 肌工作量增大，可引起贲门功能不全，引起胃内容物反流的产生。睡眠过程中食管上段括约肌压力明显下降，这可能减弱了抗胃食管反流的屏障，有利于GERD的发生，OSAHS 患者夜间觉醒增多及睡眠效率低下，可能会导致食管下端括约肌松弛，从而引起 GERD 的发生。GERD 也会加重或引起OSAHS。反流至食管的胃内容物经迷走神经反射可以引起上呼吸道痉挛，加重上气道阻塞。胃食管反流可引起反流性咽喉炎，从而引起上呼吸道狭窄加重OSAHS患者症状，特别是咽喉部炎症、水肿等病理改变。
未完待续，请继续关注下期：《功能医学与胃食管反流病（下期）——功能医学干预》
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