iPSC干细胞，渐冻症“解冻”新希望

“渐冻症”是一种几乎无法有效治疗的罕见病，但iPSC干细胞技术的出现，似乎为其带来了一线生机。《JNeurosci》（影响因子：6.074）上的一项研究显示，科学家们利用iPSC技术在渐冻症患者身上发现了一种可能的基因变异，甚至有望成为该病治疗的新靶点，这项新的研究为渐冻症治疗带来了新希望。

在清醒的状态下，看着自己逐渐被“冻”住，不能说话，不能吞咽，甚至不能呼吸，每天目睹自己逐渐走向死亡……

这样如此残忍的疾病就是肌萎缩侧索硬化（ALS），俗称“渐冻症”，它在医学界甚至与癌症、艾滋病等被列为五大绝症之一。因为90%以上的发病原因未明，所以至今渐冻症也没有有效的根治方法。

再生医学，尤其是iPSC干细胞技术的发展正在为这类罕见病带来曙光。来自日本名古屋大学的研究人员利用人类诱导多能干细胞（iPS）技术，在一些渐冻症患者中发现了一种新的基因变异，并详细描述了这种变异与及萎缩侧索硬化相关的过程，期望这种机制能够成为该病治疗的新靶点，为更多渐冻症患者找到新出路。

△ ALS患者中的SYNGAP1 3'UTR变异通过募集HNRNPK导致异常SYNGAP1剪接和树突棘丢失

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干细胞，渐冻症“解冻”新希望

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种持续进展、不可逆的神经系统退行性疾病，患者身躯像被坚冰封锁一样，最终在呼吸衰竭中走向生命终点。

不仅如此，ALS也是一种多样化的疾病，不同的患者发病诱因、机制和症状也各不相同，这也给研究带来了困难。通常，肉瘤融合 (FUS)是ALS中的一种致病性RNA结合蛋白，可稳定突触Ras-GTP酶激活蛋白1 ( Syngap1 ) mRNA 在其3'非翻译区 (UTR) 并维持树突棘成熟。

为了阐明这种机制是否对ALS至关重要，来自日本的科学家们发现了FUS蛋白与编码一种名为 SYNGAP1的蛋白质的RNA相互作用。SYNGAP1有助于突触形成，这对于神经元协同工作至关重要。

△ 具有SYNGAP1 rs149438267纯合突变的运动神经元表现出树突棘的缺失

他们在807名患者中找到了7名携带该变异体的患者，然后利用IPS干细胞衍生的运动神经元中复制了这个变体基因。

通过对比IPS衍生的神经元与正常运动神经元的异常行为，研究者们发现，具有SYNGAP1的人诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的运动神经元变体显示异常剪接，导致树突棘丢失以及 FUS 和异质核糖核蛋白 K (HNRNPK) 的过度募集。

△ SYNGAP1 3'UTR变体过度募集HNRNPK，导致异常的SYNGAP1剪接和树突棘丢失

此外，研究者们还发现，树突棘丢失是因为RNA结合蛋白的过量募集，这似乎也为未来探索ALS相关RNA结合蛋白提供了基础，有望为开发ALS相关药物带来可能。

尽管本项研究仅仅描述了渐冻症的其中一种可能致病机制，但对于渐冻症研究来说却是迈出了重要的一步，对渐冻症患者来说，更是迎来了一个新曙光。

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干细胞为罕见病打开“新世界”

干细胞，是一类具有自我复制和多向分化的多潜能细胞，在一定条件下可以分化为多种细胞，因此可以再生各种人体组织、器官，也被称为医学界的“万用细胞”。

凭借着多向分化潜能、免疫调控和自我复制等特点，干细胞作为理想的“种子”细胞正在用于病变引起的各种组织器官损伤的修复。而iPSC细胞也被应用到各种场景中，利用iPSC生成患病细胞，并在活体状态下对它们进行不同的测试，这种新的尝试也让更多研究变得更加有意义。

iPSC诱导性多能干细胞，是通过人工诱导非多能性细胞表达某种特定基因得到的。作为干细胞的一种，iPSC细胞可以转化为人体内的各种细胞。自从2006年日本京都大学山中伸弥教授团队首度制备iPSC成功之后，历经十几年的持续发展，iPSC细胞的诱导技术也是百花齐放，各有所长。

干细胞技术的发展同样也给一直让科学界头疼的罕见病带来了新的方向。据统计，当前我国罕见病患者数量已达2000万人，除了药物治疗，干细胞研究也成为了罕见病领域的新的焦点，给罕见病研究带来新希望。

在全球范围内，一些针对罕见病的干细胞治疗产品已经获批上市，如克罗恩病和I型粘多糖贮积症等罕见病药物，一些干细胞研究也正在如火如荼的进行中，如渐冻症、早衰症、移植物抗宿主病、复杂性克隆氏病等，多项研究也已经初步证实了干细胞对于一些罕见病的疗效，为改善罕见病打开了“新的世界”。

干细胞改善罕见病的前景似乎已经毋庸置疑，随着临床研究的深入和药物试验的快速进展，相信在不久的将来，更多的罕见病有望在干细胞助力下为患者带来更多新的选择。