勃起功能障碍(ED)是指无法实现和(或)难以维持足以令人满意的性生活的阴茎勃起。
海绵体神经是调控阴茎勃起主要的自主神经,起始于盆神经丛,走行于前列腺囊和盆腔外侧筋膜之间,经阴茎根部到达阴茎海绵体和尿道海绵体。
海绵体神经损伤(CNI)常继发于盆腔钝性外伤或会阴部外伤等,也可继发于根治性前列腺切除术、根治性膀胱切除术和直肠癌根治术等盆腔外科手术。
由于术中海绵体神经及其周围血管的暴露、牵拉挤压伤、电刀的热损伤甚至部分或全部离断等操作而导致的术后ED的发病率为20%~100%。
尽管目前可采用保留神经的术式或者更先进精准的机器人辅助切除术,但ED仍然是该类手术的主要并发症。
CNI后勃起功能的康复治疗主要基于以下三个方面:1.改善海绵体氧合;2.保护内皮结构和功能;3.防止平滑肌结构改变。
目前临床上阴茎康复治疗方法主要有:口服磷酸二酯酶5抑制剂(PDE5i)、真空负压吸引(VED)、阴茎海绵体内注射疗法(ICI)和经尿道给药(MUSE)等。
然而,由于神经再生的限制,许多患者采用上述措施仍无法改善勃起功能。
研究表明,神经损伤后勃起功能的恢复很大程度上依赖于海绵体神经的再生。而干细胞以其自我更新、多向分化和无限增殖等特点,目前被广泛用于治疗神经损伤。
近年来,干细胞疗法已发展为防治CNI后ED的一种潜在选择。早在2004年,科学家Bochinski D等首次报道并证实了胚胎干细胞移植可以促进受损海绵体神经修复,从而改善CNI大鼠勃起功能。
自此,干细胞治疗ED开始受到广泛关注。但由于目前胚胎干细胞的研究受到法律及伦理的限制,使得成体干细胞成为大量实验研究的首选。
海绵体内注射干细胞恢复男性勃起功能
目前关于干细胞治疗ED的临床研究中,其主要终点是关于干细胞注射后的安全性及其不良影响,其次要目的是对勃起功能的影响。这说明目前在干细胞治疗的临床研究中,确保干细胞注射后的安全性及避免其不良影响是研究人员首要关注的问题。
法国:海绵体内注射BM-MNCs是安全的,并能改善勃起功能
法国克雷泰伊亨利·蒙多教学医院泌尿科的临床研究团队在行业期刊Eur Urol上发表了题为Safety of intracavernous bonemarrow-mononuclear cells for postradical prostatectomy erectile dys-function: An open dose-escalation pilot study(海绵体内骨髓单个核细胞治疗前列腺癌根治术后勃起功能障碍的安全性:一项开放性剂量递增试点研究)的临床研究报告,报告了在法国进行了海绵体内注射骨髓单个核细胞(BM-MNCs)治疗前列腺切除术后ED的临床试验。
BM-MNCs是包括BM-MSCs、内皮祖细胞和造血干细胞在内的异质性细胞群。
I期试验纳入12名患者,分为4组,分别取不同剂量的BM-MNCs予以海绵体内注射(2×10^7、2×10^8、1×10^9、2×10^9)。I期试验结果显示,最佳剂量为1x10^9,除注射部位的轻微疼痛,6个月内无严重不良事件的发生,并且注射BM-MNCs6个月后大部分患者的IEF-15评分明显改善。
第二阶段纳人6名患者,接受了I期确定的最佳剂量(1x10^9BM-MNCs),并继续随访I期的12名患者。
在第二阶段,患者无副作用,勃起功能改善与第一阶段相似,I期患者平均随访(62.1±11.7)个月,无前列腺癌复发,勃起功能评分较1年前略低。
这项结果表明,海绵体内注射BM-MNCs是安全的,并能改善勃起功能。
丹麦:恢复了足以性交的勃起功能
丹麦欧登塞大学医院的临床研究人员在行业期刊Urology上发表了题为A 12-month fol-low-up after a single intracavernous injection of autologous adipose-derived regenerative cells in patients with erectile dysfunction follow-ing radical prostatectomy:An open-label phase i clinical trial(根治性前列腺切除术后勃起功能障碍患者阴茎海绵体内注射自体脂肪来源的再生细胞后12个月的随访:一项开放性I期临床试验)的临床研究成果。
在这项开放标签的I期临床试验中,观察了海绵体内注射ADSCs在前列腺癌根治术(RP)术后ED患者中的安全性和有效性。
ADSCs分离自患者新鲜腹部皮下脂肪组织,并在2h内注射到患者海绵体组织内。实验共纳入21名RP术后的患者,其主要终点是注射后12个月内发生与ADSCs相关的不良事件。次要终点包括性功能及尿失禁的改善。
实验结果显示,在12个月的治疗后所有患者无严重不良事件的发生,仅有8例感轻度腹部不适。就疗效而言,21名纳入者中有8名(38%)在12个月的观察时间内恢复了足以性交的勃起功能。
总之,干细胞可以为CNI性ED的治疗提供一种现实可行的治疗方式。BM-MSCs可通过旁分泌机制增加神经营养因子的分泌,促进nNOS阳性神经纤维的再生,并减少海绵体平滑肌凋亡和胶原沉积。ADSCs可抑制海绵体平滑肌细胞凋亡,分泌的各种神经营养因子可通过旁分泌途径输送到盆神经节(MPG),调节神经元的生长和存活;并且部分ADSCs可移动至MPG并启动神经再生。UDSCs和IPSCs也主要通过旁分泌效应发挥作用,为今后的研究提供方便、丰富且无创的干细胞来源。同时根据目前为数不多的相关临床试验数据来看,这种治疗方式似乎是有希望的,干细胞治疗并没有引起严重的不良事件。
2.Yiou R,Hamidou L,Birebent B, et al. Safety of intracavernous bonemarrow-mononuclear cells for postradical prostatectomy erectile dys-function: An open dose-escalation pilot study[J]. Eur Urol,2016,69(6):988-991.
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