导读 肿瘤免疫治疗以部分患者得到根治而受到广泛的重视，将逐步成为肿瘤精准治疗的基石。提高免疫治疗的反应性，是目前研究的热点和难点。去年底发表在“科学”杂志的结果显示：两种靶向药物的组合可引起细胞衰老，通过激活免疫NK细胞，明显提高抗肿瘤疗效。
一、免疫疗法—肿瘤精准治疗的基石
肿瘤免疫治疗，最为常见的如：免疫检查点（PD-1、CTLA4）抑制剂和细胞免疫（CAR-T）疗法，能使部分癌症患者得到根治，而取得了压倒性优势。2013年，肿瘤免疫疗法被“科学”杂志评为年度十大突破之一；2018年的诺贝尔医学或生理奖授予美国科学家艾利森（James P. Allison）和日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo），把该疗法推向了广泛应用的高潮。随着免疫治疗抗体药物和相关技术的快速进展，临床上对任一种癌症都将把免疫疗法作为一线治疗加以研究和推广，这决定其成为肿瘤精准治疗的基石地位。肿瘤免疫治疗也在我国大力研发和快速推进之中，PD-1抗体药物至少有20多家公司在研发，细胞免疫（如CAR-T、CAR-NK、树突状免疫细胞等）也有多个单位在研发。可以预计：10年后，中国癌症患者的5年成活率将会明显提高。
不过，目前的肿瘤免疫治疗，患者的反应率并不高，最高达到40%。发展方向之一是与靶向药物、射线治疗等方法组合使用，提高疗效。衰老的细胞是活细胞，由于其产生大量的细胞因子，有可能使肿瘤免疫反应“由冷变热”而受到关注，但是否果真如此，仍然缺乏实验证据。2018年12月21日出版的“科学”杂志，报道了美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）著名肿瘤细胞衰老研究大咖Scott W. Lowe团队的研究结果，发现两种靶向药物的组合，引起细胞衰老，激活免疫NK细胞而明显地提高抗肿瘤疗效（Ruscetti M, et al. NK cell–mediated cytotoxicity contributes to tumor control by a cytostatic drug combination, Science, 2018, 362: 1416-1422）。
二、靶向药物曲美替尼与帕博西尼合用具有明显的抗肿瘤作用
作者首先筛选具有明显协同作用的靶向药物。曲美替尼（trametinib）是FDA已经批准的特异靶向K-ras突变的靶向药物，对存在该突变的小细胞肺癌A549细胞具有明显的抑制作用。靶向CDK4/6的抗肿瘤药物帕博西尼（palbociclib）及其同类药物，被FDA批准用于晚期乳腺癌的治疗。利用A549细胞为模型，通过克隆形成率筛选，发现曲美替尼与帕博西尼合用具有明显的抑制肿瘤细胞增殖（见下图）。
通过小鼠PDX体内模型，也可以观察到合用组明显地抑制肿瘤生长（B），甚至在低剂量下也有明显效果（C）。
为了探明合用组（Combo）的作用机制，作者分析小鼠血液免疫系统的变化，发现合用组中NK细胞的数量明显上升（G）。在以前大量的研究中，已知NK细胞能直接杀死肿瘤细胞。使用NK细胞抗体中和NK细胞活性，可以观察到合用组的体内抑瘤作用明显降低，说明其作用的特异性。
三、两药合用引起细胞衰老，出现SASP
作者们进一步分析合用组的作用机制，发现SA-β-gal阳性的衰老细胞明显增多，此外，还发现该现象与肿瘤细胞含有RB基因相关，缺失RB基因的HCC15，两药合用并不具有明显的抑制作用（下图B）。
衰老细胞的一个重要特征是产生衰老相关的分泌表型（senescence-associated secretory phenotype, SASP）。通过表达谱基因芯片分析，也发现许多衰老相关的细胞因子表达明显升高。尤其是TNF α和ICAM1的表达在多个细胞中具有一致性。SASP的产生与NF-κB活化相关，使用干扰RNA降低该活性因子的p65亚基表达，明显地抑制NF-κB活性，这些细胞因子的表达也明显降低（下图A）。使用缺失p65的NK细胞与肿瘤细胞共培养，发现并不能像合用组那样，杀死肿瘤细胞（下图B）。
为了确认上述结果的可靠性，作者专门建立了K-ras点突变的小鼠肺癌模型，同样观察到合用组具有明显的抗癌作用，组织中衰老细胞明显增加（SA-β-gal阳性）。使用TNF α抗体，合用组的抗癌效果明显降低，再次证实了研究结果的可靠性。
四、总结和研究展望
上述研究，通过大量的实验结果证实了药物合用引起细胞衰老，具有明显的抗癌作用，其机制是通过NK细胞实现的。鉴于该研究结果的重要性，“科学”杂志专门请领域专家撰写述评，总结了该作用机制。药物引起细胞衰老，产生SASP，激活NK细胞而杀死肿瘤细胞。不过，NK细胞是如何杀死衰老的肿瘤细胞？仍然需要深入研究。
抗肿瘤药物引起细胞衰老已经进行了多年研究，也发现了多种药物具有此作用。临床上也有报道部分化疗药物能激活免疫系统，增强了抗癌疗效，或许与细胞衰老相关。引起细胞衰老的化疗药物与免疫疗法相结合，是十分值得探索的研究领域。
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