干细胞治疗特异性皮炎的研究进展

在皮肤科领域，MSC最初应用于皮肤缺损和创面愈合的治疗，但越来越多的证据表明，MSC介导的免疫调节还可以应用于炎性/过敏性皮肤病的治疗^[1]。

 

特应性皮炎（AD），俗称特应性湿疹，是一种典型的皮肤慢性炎症性疾病，以剧烈瘙痒和反复湿疹为特征，基础病理在于皮肤屏障功能受损，免疫系统的过度激活^{[2, 3]}。

特应性皮炎可以发生在任何年龄段或种族，是儿童最常见的皮肤病。婴儿通常在脸颊、前额、颈部和头皮上出现红斑丘疹和水泡，而儿童则表现为皮肤干燥，四肢屈曲区域有苔藓样丘疹和斑块。成年时，湿疹的主要部位是屈曲褶皱、面部和颈部、上臂和背部、手、脚、手指和脚趾。

尽管大多数儿童特应性皮炎患者在成年后会自行消退，但仍有10%-30%的比例无法自行消退^[4]。据估计，全球20%的儿童和1%-3%的成年人受到影响^[5]。

 

由于Th1/Th2平衡在特异性皮炎发病机制中的核心作用，任何能够调节这些特征的治疗方法都可能潜在地干扰疾病的演变^[2]。MSC是细胞治疗领域中最常见的干细胞，具有组织修复能力，同时是免疫系统的强大调节器，调节先天性和获得性免疫系统的免疫细胞的增殖、招募和功能。因此，MSC是治疗特异性皮炎非常有希望的治疗手段。

 

人脐带MSC通过抑制巨噬细胞脱颗粒，对粉尘螨诱导的小鼠特异性皮炎有明显的保护和治疗作用；与静脉注射相比，局部皮下注射MSC的保护作用更为显著，而且提高MSC的细胞剂量有助于疗效的提高^[6]。

 

在卵蛋白诱导的特异性皮炎BALB/c小鼠中，超氧化物歧化酶3转导的MSC（SOD3-MSC）治疗，则抑制了T细胞向皮疹皮损皮肤部位的募集，并减少了脾脏和淋巴结中CD4+和CD8+ T细胞的数量^[7]。静脉注射MSC可以通过抑制B细胞产生IgE来改善特异性皮炎实验动物的症状^{[6, 8]}。在特异性皮炎中，肥大细胞通过释放几种可溶性介质，包括趋化因子、细胞因子和生长因子，调节参与皮肤炎症反应的免疫细胞的迁移和功能^[9]。以肥大细胞颗粒和IFN-γ刺激的人脐血来源MSC比单纯未刺激的MSC更有效地抑制肥大细胞和B淋巴细胞的激活，更好地治疗特异性皮炎小鼠^{[10, 11]}。使用经Muramyl二肽处理的MSC同样可以增强MSC治疗特异性皮炎的效果^[12]。

 

基于临床前研究的动物实验已经证明了MSC对特异性皮炎有良好的治疗效果，韩国Kim教授领衔的团队于2017年报道了MSC治疗特异性皮炎的首个临床研究成果。

对34例中重度特异性皮炎患者随机分为两个剂量组（2.5×10⁷/次）和（5.0×10⁷/次），进行人脐血培养扩增的MSC皮下注射；湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分、调查者总体评估（IGA）评分、特应性皮炎严重程度评分（SCORAD）评分、不良反应评估和血清生物标记物水平作为终点进行评估；发现单次治疗MSC特异性皮炎的疗效呈MSC剂量依赖性改善，在高剂量MSC治疗组中，55%的患者EASI评分降低了50%，IGA评分和SCORAD评分分别下降33%和50%，瘙痒评分降低了58%；治疗后血清IgE水平和外周血嗜酸粒细胞数均明显下降，没有发生严重的不良事件，也没有患者因不良事件而终止试验^[13]。这是全球首次临床研究证明MSC细胞疗法显著改善特异性皮炎的正式报告。

 

临床前研究的治疗效果和作用机制的证据表明，基于MSC的细胞疗法是治疗特异性皮炎的一种有前途的方法。然而，有必要进行双盲、安慰剂对照研究，以明确MSC的临床应用效价，揭示MSC在特应性皮炎中的作用机制，从而有助于确定更好的治疗该疾病的策略。

 

简而言之，多个动物实验和有限的临床研究，均证明MSC治疗特异性皮炎的有效性，MSC将是难治性特异性皮炎患者的健康福音！