来源：国际呼吸杂志2020年第18期
作者：朱怡清 邱忠民
同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科，上海 200065
摘要
难治性慢性咳嗽可能主要由中枢高敏引起，导致咳嗽高敏综合征诊断新概念的提出。神经递质γ-氨基丁酸受体和N-甲基-D-天冬氨酸受体参与咳嗽中枢高敏的发生，与神经病理性疼痛的中枢高敏有相通性，因此神经调节剂也用于难治性慢性咳嗽的治疗。目前常用的神经调节剂有加巴喷丁、普瑞巴林、巴氯芬和阿米替林，临床证实对难治性慢性咳嗽有一定的疗效。但相当部分难治性慢性咳嗽患者神经调节剂治疗无效，这些药物的中枢神经系统不良反应也限制了其使用。因此，如何筛选适合神经调节剂治疗的难治性慢性咳嗽患者人群，对于提高治疗成功率、避免不必要的不良反应是非常必要的，需要今后进一步研究探索
慢性咳嗽是指咳嗽持续时间大于8周，胸部体检和影像学检查无明显异常者[1]。常见的病因有咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、嗜酸粒细胞性支气管炎、变应性咳嗽和胃食管反流性咳嗽等。尽管遵循颁布的指南进行诊治，但仍有20%～46%的患者病因无法明确或对治疗不起反应，咳嗽症状顽固且持续，称为难治性慢性咳嗽[2,3]，又称为咳嗽高敏综合征或特发性慢性咳嗽[3,4]。咳嗽高敏综合征的评估方法主要有化学刺激法和机械刺激法两类。化学刺激法最常用的化学刺激物为辣椒素，其次有柠檬酸、酒石酸。机械刺激法作为化学刺激法的补充，临床上较少用，包括气管压迫试验、气管牵张试验、气管音叉试验等。但咳嗽高敏综合征的诊断目前并无统一且可靠的检查手段，其中辣椒素咳嗽敏感性试验仅能作为研究手段，其临床诊断价值并不高[5]。
美国新版慢性咳嗽诊治指南将难治性慢性咳嗽分为下列3种类型：(1)充分检查后咳嗽原因仍不能明确者，称为病因不明的慢性咳嗽；(2)慢性咳嗽病因已知，但治疗无效者，称为病因明确的难治性慢性咳嗽；(3)病因无法明确，后续经验性治疗也不能缓解咳嗽症状，称为病因不明的难治性慢性咳嗽[2]。近年来，神经调节剂逐渐用于难治性慢性咳嗽的治疗，并取得了一定的疗效。本文就神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽的研究进展进行综述。
1 咳嗽高敏综合征的机制
咳嗽为机体的保护性反射，起清除气道过多分泌物和外来异物的作用。咳嗽感受器为分布在气管支气管黏膜上皮细胞基底层和细胞之间的感觉神经末梢，分为有髓鞘的Aδ纤维咳嗽受体和无髓鞘的C传入神经纤维2种，前者对机械刺激敏感，后者则对化学刺激敏感。各种致咳刺激兴奋气道的咳嗽感受器后，冲动通过迷走传入神经传入到脑干孤束核(nuclei tractus solitarii，NTS)的咳嗽中枢，发出的咳嗽指令经传出神经到呼吸肌等效应器引起咳嗽。研究发现，慢性咳嗽患者均存在咳嗽反射高敏感性，对阈上或阈下咳嗽刺激表现出超强反应[3,4,6]。因此，咳嗽高敏感性已经成为慢性咳嗽的重要发病机制，咳嗽高敏综合征作为难治性慢性咳嗽的同义词也成为慢性咳嗽的一种特殊表型。近年来，感觉神经病变在难治性慢性咳嗽发生发展中的作用受到重视。与慢性神经病理性疼痛的病理生理过程相似，难治性慢性咳嗽患者也存在外周和中枢敏感性增高的临床特征[7,8]。神经病理性疼痛高感敏性的表现形式有痛觉过敏(没有疼痛刺激条件下感觉到有疼痛的异常感觉)、痛觉高敏(正常不导致痛觉或轻微疼痛的刺激引起疼痛或剧烈疼痛)和异位痛(非疼痛刺激引起疼痛)。与此相对应，难治性慢性咳嗽也体现这些特征，表现为喉部发痒等感觉异常、对阈上或阈下致咳刺激发生超强反应的咳嗽高敏和对说话及冷空气等非致咳刺激诱发咳嗽的咳嗽异敏[2]。
咳嗽高敏综合征时的咳嗽反射致敏可发生在外周和中枢环节，两者相互作用和相互影响。外周致敏发生在迷走感觉神经末梢支配的喉部、食道、咽部和支气管黏膜等区域。局部释放的前列腺素和组胺等炎症介质可致敏咳嗽感受器，增加其兴奋性，从而降低咳嗽感受器产生动作电位所需刺激的阈值，使到达咳嗽中枢的外周冲动传入增加而诱发咳嗽。中枢致敏则与脑干中来自气道咳嗽感受器迷走传入中枢端建立突触联系的次级传入神经元的过度兴奋有关。充当次级传入神经的脊髓背角神经元受到中枢致敏影响时，可表现出神经自主放电活动的发生或增强、外周致敏刺激激活阈值的降低、对阈上刺激反应的增强以及接受刺激范围的扩大[6]。解剖学和功能研究表明：迷走神经传入信号在脑干尤其是NTS整合汇合，经与咳嗽相关的神经回路进行信号中继，将气道传入的致咳信息传递给位于延髓腹外侧区域的脑干神经元群，调节腹侧呼吸组内呼吸模式发生器和咳嗽中枢模式调节器之间的相互作用和活性。NTS内调节咳嗽的兴奋性突触信号由谷氨酸和神经肽P物质介导，分别传递来自咳嗽感受器中的咳嗽受体和C传入神经纤维的传入冲动。其中谷氨酸可通过N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体和非NMDA受体途径进行突触传递，而P物质则通过受体NK完成中枢咳嗽信号传输[9]。因此，咳嗽中枢致敏时，脑干NTS水平与突触联系相关的谷氨酸和P物质释放增多，神经元上表达的离子通道兴奋性增加，导致传入信号的放大和咳嗽反应增强。受来自气道传入的持续致咳刺激作用，咳嗽中枢神经元增强的兴奋性可以通过神经胶质细胞激活而维持并固化，最终导致慢性咳嗽患者大脑中咳嗽调节回路的活动改变而形成中枢高敏[10]。这一过程与神经病理性疼痛中的疼痛中枢致敏很相似[11,12]。因此，改变NMDA以及γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)的活性，有可能抑制中枢高敏状态，是成为神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽的重要靶点的原因[12]。
2 神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽的基础
2.1 GABA受体激动剂
GABA作为NTS中重要的抑制性神经递质，其受体包括GABA-A及GABA-B 2种亚型，其中GABA-A受体是由Cl-依赖的配体门控离子通道，该受体允许Cl-进入神经元，降低其兴奋性。GABA-B受体是G蛋白偶联受体，可通过G蛋白活化降低细胞膜对Ca2＋的通透性，两者激活最终引起突触前和突触后的抑制，减少P物质及谷氨酸的释放[13]。GABA一方面可通过抑制咳嗽反射传入神经中位于NTS尾侧的次级神经元的兴奋，抑制迷走神经介导的咳嗽反射通路；另一方面还可以通过抑制NTS的高敏状态，从而提高咳嗽阈值，在难治性慢性咳嗽中起到作用[13,14]。因此，这也是GABA受体激动剂可用于难治性慢性咳嗽治疗的基础。
2.2 NMDA受体拮抗剂
NMDA是一种兴奋性神经递质，参与神经系统多种重要生理功能。NMDA受体既受配基门控，又受电压门控。其电压门控特性是由Mg2＋阻滞的[15]，这种特性使得NMDA受体功能与神经系统一些重要功能如突触重塑密切相关，NMDA受体的过度激活可导致一些神经系统的病理状态，例如中枢高敏。众多研究证明NMDA受体是咳嗽反射传入神经上的重要受体，抑制NMDA受体活性可以有效阻断咳嗽反射通路[16,17]，NMDA受体的亚硝基化后可抑制咳嗽反射高敏状态[9]。因此，NMDA受体拮抗剂可作为临床潜在的治疗难治性慢性咳嗽的药物之一。
3 神经调节剂治疗难治性慢性咳嗽的临床应用
3.1 GABA受体衍生物及激动剂
3.1.1 GABA受体衍生物加巴喷丁
加巴喷丁作为人工合成的GABA衍生物，其结构与GABA类似，具有中枢抗伤害作用，临床上常用于治疗神经痛[18]，也是国内外咳嗽指南推荐的治疗不明原因性难治性慢性咳嗽及间质性肺病相关咳嗽的神经调节剂[7,19,20]。通过刺激外耳道诱发的咳嗽称为阿诺神经反射或耳咳嗽反射，其发生与迷走神经兴奋性增加引起的咳嗽高敏感性有关，加巴喷丁能明显改善阿诺神经反射阳性患者的咳嗽症状[21,22]。不过，加巴喷丁虽可有效减轻难治性慢性咳嗽患者的咳嗽症状，但无法减低辣椒素介导的外周咳嗽高敏感性，一般认为对有咳嗽中枢敏感性增高的患者治疗效果更好[7]。加巴喷丁的这种特点不仅有利于方便治疗目标人群的筛选，而且更进一步确定将难治性慢性咳嗽作为感觉神经病理性疾病进行治疗的可行性。
Dong等[23]最近通过前瞻性临床研究，比较了巴氯芬和加巴喷丁对难治性胃食管反流性咳嗽的疗效。结果表明，加巴喷丁作为奥美拉唑的添加疗法，能有效缓解57.3%难治性胃食管反流性咳嗽患者的症状，总体有效率与巴氯芬相似，但其不良反应更小。参考ACCP难治性慢性咳嗽治疗指南[2]以及Ryan等[24]的研究，结合加巴喷丁的药物半衰期为6～9 h和中国人体型较欧美人相对瘦小，因此Dong等[23]指出加巴喷丁治疗难治性胃食管反流性咳嗽的方案为：初始剂量每次100 mg，3次/d，以后每3天增加300 mg，直至每日最大剂量900 mg(每次300 mg，3次/d)或出现不能耐受的不良反应。达到最大治疗剂量后维持治疗8周，继而每周每次减量100 mg，直至每次剂量100 mg，3次/d，维持1周后停药，总疗程12周。Dong等[23]的临床观察证实，使用最大剂量减半的加巴喷丁对难治性胃食管反流性咳嗽也能取得较好疗效。不过，对于体型相对高大肥胖的患者，加巴喷丁应酌情加量。加巴喷丁的中枢神经系统不良反应主要包括嗜睡、疲劳和头晕等，虽然这些不良反应可能对临床使用带来限制，但大多数患者可以耐受。加巴喷丁从小剂量开始逐渐增加药物剂量，可以减少不良反应的发生频率或严重程度，提高患者对治疗药物的耐受性。
Ryan等[24]的研究显示，治疗有效的难治性慢性咳嗽患者停用加巴喷丁后，最大剂量加巴喷丁所达到的咳嗽缓解治疗效果无法维持，咳嗽再次复发并恢复到治疗前水平。近期一项研究通过随访观察短期和长期接受阿米替林或加巴喷丁治疗的不明原因的慢性咳嗽患者，发现35%患者对药物产生了耐药性，27%的治疗有效患者出现了药物依赖性。这可能与加巴喷丁和阿米替林的作用靶点——大脑中的蓝斑中的去甲肾上腺素能神经元的抑制作用有关[25]。
3.1.2 GABA受体激动剂普瑞巴林
普瑞巴林是一种GABA类似物，作为新型神经调节剂，能透过血脑屏障，可治疗由喉部感觉神经病变引起的慢性咳嗽[26]及其他病因未明确的难治性慢性咳嗽[27]，口服较加巴喷丁吸收快(1 h比3～4 h)，血药浓度与口服剂量相关，镇咳效果和耐受性均优于加巴喷丁[28,29]。为尽量避免不良反应的发生，普瑞巴林治疗难治性慢性咳嗽通常从小剂量开始并逐渐增加到治疗剂量。通常初始剂量为75 mg/d，每2天增加75 mg/d，最佳剂量多为300 mg/d。为预防快速停药时咳嗽症状复发，普瑞巴林应逐渐减量，多在治疗有效后维持治疗至第12周时开始每2天减75 mg/d直至第14周结束治疗[26,27,29]。Vertigan等[27]的研究证明，普瑞巴林可以降低辣椒素介导的外周咳嗽高敏感性，但同为GABA激动剂的加巴喷丁则不能。停止普瑞巴林后，其治疗益处可以继续维持至少4周。不过，普瑞巴林的不良反应包括嗜睡、视力模糊、口干、水肿、体质量增加等，临床也不容忽视。
3.1.3 GABA受体激动剂巴氯芬
巴氯芬是GABA-B受体选择性激动剂，可以通过中枢和外周作用抑制一过性食管下括约肌松弛的发生，并可抑制食管下括约肌纵向肌肉收缩引起的食管下括约肌高压区缩短，加强食管下括约肌高压区的抗反流屏障作用，此外巴氯芬还具有非特异性镇咳作用[30]，因此在指南中推荐用于难治性胃食管反流性咳嗽的治疗[1]。Xu等[31]证实巴氯芬作为抗反流阶梯疗法的一部分，可以明显缓解相当部分难治性胃食管反流性咳嗽患者的症状。当常规药物抗反流治疗2个月(奥美拉唑20 mg，2次/d＋莫沙必利5 mg，3次/d)无效时，联用巴氯芬的有效率在53%～56.6%之间[23,31]。巴氯芬初始剂量为10 mg，3次/d口服，在患者可以耐受的情况下，每3天增量10 mg，直至达到最大剂量，即20 mg，3次/d，有效者维持治疗8周，随后在医师的指导下每周减量10 mg，在第12周结束前停止巴氯芬治疗。不良反应主要包括嗜睡、疲劳和头晕等中枢神经系统不良反应。Dong等[23]研究显示这些不良反应轻微，不影响大多数患者的治疗，且多在治疗3周内减轻或消失。最近的荟萃分析也得出了相似的结论和观点，即从5 mg缓慢加量至20 mg有助于提高难治性慢性咳嗽患者对巴氯芬的耐受性，并减轻此类不良反应[32]。其他不良反应包括口干、恶心、呕吐、腹泻和便秘[23]。总的来说，巴氯芬治疗难治性慢性咳嗽有一定的疗效，但成功率并不令人满意。考虑到巴氯芬的中枢神经不良反应对临床应用的限制，进一步筛选适合巴氯芬治疗的难治性慢性咳嗽患者人群是进一步提高疗效的关键因素，初步研究表明对于存在食管下括约肌结构及功能障碍的患者适用于巴氯芬治疗，但还需进一步验证。
3.2 NMDA受体拮抗剂
3.2.1 阿米替林
阿米替林作为三环类抗抑郁药，是一种NMDA受体阻滞剂。临床上除了常用于治疗抑郁及慢性神经性疼痛及瘙痒外，阿米替林还成功地用于治疗喉部感觉神经病变引起的咳嗽[33]，此外低剂量阿米替林(10～20 mg/d)也有10多年超适应证治疗病毒性迷走神经病引起的难治性慢性咳嗽的历史[34]。每天1次的用法不仅比加巴喷丁等每天多次的用法更受患者欢迎，且不良反应也较小。阿米替林治疗难治性慢性咳嗽的确切机制尚不清楚，可能与痛觉高敏以及咳嗽高敏之间的相通性、其抑制高敏的咳嗽中枢以降低咳嗽敏感性的作用有关[6,18]。阿米替林治疗难治性慢性咳嗽应从小剂量开始，一般初始剂量10 mg/d，睡前2 h服用，每1～2天增加10 mg至第8周达到最大可耐受剂量，若下午和晚上仍有有明显的咳嗽，则中午可增加10 mg或20 mg[33,34,35,36]。在Bastian等[35]的研究中，使用的阿米替林最终中位剂量为40 mg/d，治疗周期为2周，药物缓慢加量及睡前给药有助于减小阿米替林的不良反应。Ryan和Cohen[36]发现难治性慢性咳嗽的病程与阿米替林的疗效不相关，75%的患者在停用阿米替林20 d以上镇咳疗效仍能维持。但随治疗时间延长，阿米替林的疗效可能会下降并产生耐药性，出现更多其他的不良反应。
3.2.2 美金刚
美金刚是一种临床上常用于治疗阿尔兹海默症NMDA受体阻滞剂，亦具有抑制中枢高敏的作用。在豚鼠实验中[37]，与右美沙芬或可待因相比，美金刚镇咳效果更好，且成瘾性更低。美金刚能降低人体冷刺激引起的咳嗽高敏感性[38]，单次口服20 mg美金刚的耐受性较好，随着疗效的增强，不良反应并没有增多，且该低剂量的美金刚虽不能达到高剂量时的血药浓度，以持续减少柠檬酸引起的咳嗽，但与其他药物例如苯海拉明协同时，却能明显减少咳嗽。理论上美金刚对于难治性慢性咳嗽可能有效，但临床上暂无美金刚治疗难治性慢性咳嗽的研究，结合美金刚在临床使用中表现出较小的不良反应，因此用于治疗难治性慢性咳嗽具有一定的前景[9]。
3.2.3 氯胺酮
药理学研究表明，低剂量氯胺酮可阻断NMDA受体通道，抑制中枢敏化，因此也可能具备抑制咳嗽的作用。氯胺酮对于外科手术麻醉后引起的咳嗽有较好的抑制作用[39]，但低剂量氯胺酮用于治疗难治性慢性咳嗽的效果似乎并不佳，因此这意味着并不是所有的NMDA受体拮抗剂在镇咳作用上都是等效的，这可能与不同受体亚型的参与有关，或者某些研究中以咳嗽作为评价指标并不能很好地反映药物的中枢效应[6]。
4 问题与展望
综上，本文中所提到的神经调节剂无论是作为一线用药还是辅助用药，因其具有抑制咳嗽高敏的作用，均在难治性慢性咳嗽治疗中取得了一定的疗效。对于间质性肺病相关、阿诺神经反射阳性的咳嗽或不明原因的难治性慢性咳嗽患者可考虑使用加巴喷丁治疗。对于喉部感觉神经病变引起的难治性慢性咳嗽，阿米替林和普瑞巴林可能有效，且耐受性也较加巴喷丁更好。难治性胃食管反流性咳嗽患者使用加巴喷丁或巴氯芬治疗效果相当，但前者不良反应更小。部分对当前神经调节剂的治疗不起反应，且无法耐受药物不良反应的患者，需及时更换另一种神经调节剂治疗。此外，由于神经调节剂存在耐药性和依赖性，需要在治疗6个月时开始考虑药物减量的问题[25]。作为新兴的难治性慢性咳嗽的治疗药物，神经调节剂的适应证、剂量、疗程、远期疗效和不良反应方面的研究资料非常有限。如何筛选适合神经调节剂治疗的难治性慢性咳嗽患者人群，对于提高治疗成功率、避免不必要的不良反应是非常必要的，需要今后进一步研究探索。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献略
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