“意外”实现的无过渡金属条件下“光剪接”合成联芳基化合物

联芳基结构是一种重要的药效基团，能够结合多个药物受体，所形成的化合物具有高亲和力和活性。很多抗生素、抗炎、止痛和抗高血压的药物中可以发现联芳基结构（图1A），基于联芳基化合物的药物每年销售额预计在300亿美元以上。因此，即使合成过程中一些小的改进也能带来巨大的经济效益。

图1. 联芳基化合物的重要意义与合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

数十年来，含有后过渡金属（主要是钯）的催化剂一直用于合成联芳基化合物。Richard Heck、Ei-ichi Negishi和Akira Suzuki还曾因为在这方面的重要贡献获得2010年的诺贝尔化学奖（图2），该类合成方法已广泛用于有机分子碳-碳键的形成过程，对于人类社会的发展具有不可磨灭的贡献。但不可否认的是，该类方法也存在缺点：需要使用有机金属配合物作为催化剂（主要是含钯的配合物），而该类催化剂价格昂贵、合成条件苛刻、后处理复杂。另外，有机金属配合物很难从目标产物中完全去除。为了避免该类方法的缺点，研究人员也设计了很多不包含金属的化学反应，但是反应条件苛刻、选择性也较差。因此，寻找一种有效的方法合成联芳基化合物依然十分必要。

图2. Richard Heck、Ei-ichi Negishi和Akira Suzuki因在钯催化交叉偶联反应领域的重要贡献获得2010年诺贝尔化学奖。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

近日，德国莱布尼兹研究院的Christian Hertweck教授等人在Angew. Chem. Int. Ed. 发表文章，提出在无过渡金属的条件下利用光剪接（photosplicing）法合成联芳基化合物。该方法先利用磺酰胺键将两个苯基片段结合，然后在紫外灯照射条件下消除磺酰胺形成联芳基化合物，区域选择性好，副产物（二氧化硫、甲醛和氨气）为气体，易分离（图3）。

图3. 光剪接法合成联芳基化合物的反应示意图。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

Christian Hertweck教授

作者提到该方法并不是预先设计好的，而来源于意外发现。他们在合成一种酶抑制剂的过程中，利用薄层色谱分析处理副产物磺酰胺，并使用紫外灯照射时发现很强的荧光，由此意味着一种新物质的形成。他们利用高分辨质谱推断出该物质的分子式为C₁₄H₁₄O₂，不包含硫原子和氮原子。接着，作者重复该实验并证明紫外灯照射磺酰胺的产物只有一种联芳基化合物。

随后作者对反应的溶剂和紫外灯的波长进行了优化。由于反应的底物和产物都有很强的紫外吸收，当底物浓度较大或者液层较厚时会降低转化率。为了避免该缺点，作者设计了一套微流控装置，此时2a化合物的产率高达92%，也证明该反应具有良好的区域选择性。

以往的研究表明，磺酰胺的S-N键可以在光引发下发生均裂，形成碳中心自由基，与此同时，芳基磺酰胺还可以在光引发下发生Smiles重排。但光照条件下同时发生裂解与重排的反应尚无报道，反应体系中也无法检测到二芳基自由基产生。作者由此提出分子内的反应机理以佐证反应具有良好的区域选择性，反应在光引发下发生电子转移或极化，并形成环状过渡态，促进两个芳基的分子轨道发生相互作用，五元环中间体以逆[3+2]环加成过程发生裂解得到偶联产物，另一分子N-磺酰胺衍生的物种分解为甲醛、二氧化硫和氨。

作者又分别用奈氏试剂（potassium tetraiodomercurate(II)）和Brady试剂（2,4-dinitrophenylhydrazine）验证反应的副产物氨气和甲醛，利用顶空气相色谱法（headspace GC-MS）证明二氧化硫的产生。