Nature：下一代CAR-T疗法，对实体肿瘤有效

CAR-T是癌症免疫疗法的一种，其原理是从患者体内分离出T细胞，然后在体外对T细胞进行改造，使其表达能够识别癌细胞的嵌合抗原受体（CAR），再将这类CAR-T细胞进行扩增后回输到患者体内发挥抗癌作用。尽管2017年FDA已批准两款CAR-T疗法（Kymriah和Yescarta）上市，但这类细胞疗法在部分患者中疗效短暂、无法应对实体瘤等问题依然困扰着科学家们。

图片来源：Nature

12月4日，最新发表在Nature上题为“c-Jun overexpression in CAR Tcells induces exhaustion resistance”的一篇论文中[1]，来自斯坦福大学医学院的研究团队找到了一种重编程CAR-T细胞的新方法，改造后的CAR-T细胞活性延长，且对抗实验室和小鼠中人类癌细胞生长的有效性也大大提高。

事实上，尽管CAR-T疗法在治疗血癌方面疗效惊人，但只有不到一半接受治疗的患者能够实现病情的长期控制。之所以疗效不持久，与这类基因工程细胞在最初的活性爆发后会进入耗竭状态（失去稳定增殖以及攻击癌细胞的能力）密切相关。这几年，癌症研究者们一直在想办法克服这种耗竭。

来自斯坦福医学院的这项新研究在携带人类白血病和骨癌细胞的小鼠中进行。为了更好地了解当T细胞变得“耗竭”时细胞内发生了什么，以及是否有可能抑制这种耗竭，科学家们使用了一项名为ATAC-Seq的技术。利用该技术，他们能够精确定位调控回路过表达或低表达（underexpress）的基因组区域。

领导该研究的医学教授Crystal Mackall博士说：“当利用ATAC-Seq技术比较健康T细胞和耗竭T细胞的基因组时，我们发现了基因表达模式的一些显著差异。”

c-Jun过表达增强了耗竭CAR-T细胞的功能（图片来源：Nature）

具体来说，研究发现，耗竭T细胞中调节细胞中蛋白水平的主要的一类基因的活性失衡，导致了抑制T细胞活性的蛋白表达增加。而当研究人员通过过表达c-Jun(一种可增加与T细胞激活相关的蛋白表达的基因)来改造CAR-T细胞以恢复这种平衡时，他们观察到，改造后的CAR-T细胞在实验室中维持了活性和增殖，甚至在通常会导致它们耗竭的条件下也是如此。

JUN修饰CAR-T细胞增强了对抗白血病的体内活性（图片来源：Nature）

与普通CAR-T细胞相比，经这种改造版CAR-T细胞治疗的注射了人类白血病细胞的小鼠活得更久。此外，表达c-Jun的CAR-T细胞也能减轻携带人类骨肉瘤的实验室小鼠的肿瘤负担，并延长其寿命。

在实体瘤中，c-Jun过表达增强了CAR-T细胞疗效（图片来源：Nature）

Mackall博士说：“我们这些在CAR-T领域的研究者一直期待这些细胞能够被用于对抗实体瘤。现在，我们终于开发出了一种抵抗T细胞耗竭的方法，更重要的是，这种新方法有效提升了CAR-T对抗血癌和实体瘤的活性。”

Mackall博士团队希望在未来18个月内开展“升级版CAR-T”治疗白血病患者的临床试验，并最终将试验扩展到实体瘤患者中。“虽然还需要做更多的工作来在人类身上进行测试，但我们希望，这一新发现能够最终带来下一代CAR-T疗法，造福更多不同类型的癌症患者。”她补充道。

小结

领域：CAR-T

杂志：Nature

亮点：

1）来自斯坦福大学医学院的研究团队找到了一种重编程CAR-T细胞的新方法，改造后的CAR-T细胞可抵抗耗竭，活性延长。与普通CAR-T细胞相比，经改造版CAR-T细胞治疗的注射了人类白血病细胞的小鼠活得更久。此外，改造版CAR-T细胞也能减轻携带人类骨肉瘤的实验室小鼠的肿瘤负担，并延长其寿命。

2）研究团队希望在未来18个月内开展“升级版CAR-T”治疗白血病患者的临床试验，并最终将试验扩展到实体瘤患者中。

相关论文：

[1] Rachel C. Lynn et al. c-Jun overexpression in CAR T cells induces exhaustion resistance. Nature（2019）.

参考资料：

1# Stanford researchers program cancer-fighting cells to resist exhaustion, attack solid tumors in mice（来源：Stanford University School of Medicine）

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