中国人类蛋白质组计划(CNHPP)本月10日全面启动实施。它是继基因组计划之后人类全面探索自我奥秘征程中又一伟大科技工程,是新世纪第一个国际大型科技合作计划。 CNHPP将全景式地揭示人体蛋白质组成及其调控规律,构建人类蛋白质组的“百科全书”。其构建的人类蛋白质组生理和病理图谱,将准确呈现各种病理状态下蛋白质组的变化,揭示疾病的发病机制和病理过程,发现系列新型诊断标志物、治疗靶点和创新药物,为全面提高重大疾病预防诊治水平提供新策略、新手段。
蒙娜丽莎和老鼠外形虽是天壤之别,但基因组却有99%相同。何以“失之毫厘”而相差千里?
在20世纪90年代初,人们一直预期“人类基因组计划”完成后,“生命天书”将被完全破解——人类生老病死的一切奥秘就会随之揭开,医学科学也会产生极大的飞跃。然而,当2003年4月,人类基因组全部序列图宣告完成,人们在欢呼辉煌业绩之时,亦愈来愈清醒地意识到,人类基因组计划的完成,只是让科学家拿到了“生命天书”,但并不意味着就掌握了生命的奥秘,因为要能读懂“天书”才是关键。
于是,生命活动的“执行者”——蛋白质,成为了新的研究焦点。人类蛋白质组计划国际执委、亚太蛋白质组组织主席、该计划首席科学家贺福初院士说,蒙娜丽莎和老鼠外形虽是天壤之别,但基因组却有99%相同。何以“失之毫厘”而相差千里?因为基因是遗传信息的携带者,而生命活动的执行者却是基因编码的蛋白质,正是蛋白质放大了基因上的细微差别。
如果基因是描述生命奥秘的图纸,那蛋白质就是构成生命的具体建筑材料。所以,想要解密“生命天书”,必须系统认识基因组的产物——蛋白质组。至此,生命科学也几乎在转瞬间进入了新的纪元——后基因组时代。
什么是蛋白质组
后基因时代
蛋白质是荷兰科学家格里特在1838年所发现,人体中估计有10万种以上蛋白质及其变异、修饰体。1995年,蛋白质组这个词语第一次出现。它指某个时刻,某个组织、器官或个体中所有蛋白质的总体,是一个整体的概念。
蛋白质组学的真正含义在于,它不是按照传统的方式孤立地研究单个蛋白质分子的功能,而是研究蛋白质整体在复杂的细胞环境中的表达和变化模式。旨在列出全部蛋白质的细目,弄清每一个蛋白质的结构和功能及蛋白质群体内的相互作用,对比在疾病和健康状态下它们的表达水平的变化,寻找疾病发生发展的规律。
每一种生命运动形式,都是特定蛋白质组在不同时间和空间出现并发挥功能的结果。人的各种状态都与蛋白质组的变化和功能密切相关。比如某些蛋白质表达的高或低,就能够表征人体可能处于某种疾病状态。
然而,全面地进行蛋白质组的研究,将是非常艰巨的任务,其复杂程度至少比基因组研究高出3-4个数量级——基因组图谱只有一张,全球科学家历时10多年才完成,而蛋白质组图谱每个器官内每一种细胞都有一张;并且,人的基因组是相对稳定的,而人体每个阶段甚至每个时刻的蛋白质组都不相同。
助推新药研发
北京蛋白质组研究中心生物信息学研究室学术带头人朱云平指出,对蛋白质组的研究,不仅能为研究人类生命活动规律提供物质基础,还能为众多疾病机理的阐明及攻克提供理论根据和解决思路。科学家可以通过对正常个体与病理个体的蛋白质组进行比较分析,找到某些疾病特异性的蛋白质分子,进而将其确定为新药设计的分子靶点或疾病早期诊断的分子标志。
贺福初院士说,据有关统计显示,如果以人类主要的100-150种疾病进行计算,应该有3000-15000种蛋白质具有成为药物靶标的可能。而人类有史以来所创制的所有新药,所用到的药靶仅500余种。为什么?因为这些药靶就像游在浅水中的鱼,很容易被钓到,而在深水中的很多鱼用传统方法很难钓到或根本钓不到。贺福初表示,蛋白质组系统揭示,就好比把巨大水库彻底放干,鱼虾泥鳅全被抓住一样,将给未来医药界带来难以想象的发展前景。
我国牵头
人类肝脏蛋白质组计划
蛋白质组学是一门新兴科学,自人类蛋白质计划实施以来,可谓全球群雄逐鹿。就像当初的人类基因组计划一样,人类蛋白质组计划召集了世界范围内感兴趣的科学家来参与,仍是欧美主导。所不同的是,中国不再是后来者、追随者,而是从一开始就参与其中,甚至在某些领域处于领导地位。
2002年,中国人类蛋白质组组织成立。这一年,我国科学家在第一次国际蛋白质组大会上提出了开展人类肝脏蛋白质组计划的建议。
肝脏是人生命中最重要的器官之一,具有多种重要功能,与其他器官也有广泛联系。且肝病在世界上波及范围甚广,尤其我国也是一个肝病多发国,中国人群的肝病发病率和死亡率一直都很高。提请开展肝脏蛋白质组研究,是出于对世界肝病的发生情况和我国国情的综合考虑。
由贺福初院士牵头的“人类肝脏蛋白质组计划”是第一个人类组织或器官的蛋白组计划,也是中国首次领导大型国际科学计划。在该计划中,鉴定了蛋白质1.3万余种;发现了脂肪肝、肝细胞病毒感染、癌变以及转移相关的蛋白质标志物群、潜在药靶和候选药物;寻找到了一批与肝炎、肝癌等复杂疾病相关的易感基因。为此,构建了人类第一个器官(肝脏)蛋白质组图谱,出版了人类首个器官蛋白质组“百科全书”。相关数据得到国际著名专业机构等认同及广泛使用。
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计划将分3个阶段展开
中国人类蛋白质组计划全面启动后,将分3个阶段展开。第一阶段的任务或将在2017年前后完成,有望揭示肝癌、肺癌等中国人多发病的疾病原理,并找到治疗方案。
贺福初表示,中国人类蛋白质组主要针对中国人的十大疾病,像肝癌、肺癌、白血病、肾病等,针对这十大疾病的组织器官是什么,把组织器官的蛋白质组全面揭示,然后搞清楚疾病发生的主要异常,构成了第一阶段。之后,研制诊断及药物的筛选,形成第一阶段的应用型成功。第二阶段覆盖中国人的其他疾病,提升中国人群疾病的防治水平。然后开始第二个五年计划。如果完成顺利,第三阶段将形成全面覆盖。