川崎病又称皮肤黏膜淋巴结综合征，1967年由日本川崎富作医生首次报道。川崎病病因不明，普遍认为川崎病是由感染因素触发的急性全身免疫性血管炎，可并发冠状动脉病变（coronary artery lesions，CAL）。
一、川崎病的诊断
川崎病为一种临床综合征，主要依靠临床特征并结合全身多系统血管炎的表现及实验室检查进行临床诊断。
（一）主要临床特征
1.发热：常为反复发热，体温可达39~40 ℃，抗生素治疗无效。1周内发热自动消退或用药（如糖皮质激素）后消退者，不能排除川崎病。
2.四肢末梢改变：急性期出现手掌、足底潮红和硬性水肿，有时伴有疼痛；2~3周手指和脚趾出现从甲周开始的脱皮（膜状脱皮），并可能延伸到手掌和脚底；在病程1~2个月，指甲上可出现深的横槽（Beau′s线）或脱甲现象。
3.皮疹或卡介苗接种处红肿：皮疹通常在发热后5 d内出现，常见弥漫性斑丘疹、猩红热样和多形性红斑样皮疹，而荨麻疹或小脓疱疹较少见；皮疹通常广泛分布，主要累及躯干和四肢，腹股沟处皮疹加重和早期脱皮以及肛周潮红、脱皮是川崎病的特点。亚急性期也可出现新发过敏性皮炎。大疱性、水疱性皮疹和瘀点、瘀斑样皮疹通常不是川崎病的表现。卡疤红肿是指原卡介苗接种处急性炎症，是川崎病的一项相对特异的早期表现，发生率为9.4%~49.9%；日本及新加坡报道卡介苗接种后1年内的川崎病婴儿，卡疤红肿阳性率可高达69.7%，高于淋巴结肿大及四肢末梢改变的发生率。目前认为，即使没有全身其他皮疹表现，卡疤红肿也可作为川崎病的一项临床特征。
4.双侧球结膜充血：发热后不久患儿可出现双侧球结膜非渗出性充血，通常不累及边缘和虹膜周围的无血管区；发热第1周，裂隙灯检查常可见到前葡萄膜炎；偶有结膜下出血及点状角膜炎。
5.口唇和口腔改变：包括口唇红、干燥、皲裂、脱皮和出血；草莓舌；口咽黏膜弥漫性充血。可伴发口腔溃疡和咽部渗出，但不是川崎病特征性表现。
6.颈部淋巴结非化脓性肿大：常为单侧，直径≥1.5 cm，通常局限于颈前三角。
（二）全身其他系统表现
川崎病为全身中小血管炎，除了以上6项主要临床特征外，还可有其他全身各个系统表现。
1.心血管系统：心肌炎、心包炎、瓣膜反流甚至休克，CAL以及其他中等大小体动脉的动脉瘤，主动脉根部扩张，周围性坏疽等。
2.消化系统：呕吐、腹泻、腹痛，肝炎、黄疸，胆囊炎，胰腺炎，肠梗阻等。
3.呼吸系统：咳嗽、流涕等，胸X线片示支气管周围及间质渗出、少量胸腔积液甚至肺部结节等。
4.肌肉骨骼：关节红肿、关节痛，大小关节均可累及（滑膜液细胞数增多），可持续较长时间。
5.神经系统：易激惹，无菌性脑膜炎（脑脊液细胞数增多），面神经麻痹，感音神经性耳聋等。
6.泌尿系统：无菌性脓尿，尿道或尿道口炎，鞘膜积液等。
（三）辅助检查
1.实验室检查：（1）血常规示白细胞计数升高，以中性粒细胞为主；血红蛋白降低；血小板计数增多通常在病程第2周出现，第3周达高峰，4~6周恢复正常；少数患儿可出现血小板计数降低，多提示病情严重。（2）尿常规示白细胞增多但尿培养阴性。（3）C反应蛋白（C recation protein，CRP）、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid protein A，SAA）升高，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）增快。（4）血生化示转氨酶升高，总胆红素升高，肌酸肌酶及心肌同工酶升高，白蛋白和血钠降低等。（5）血清炎性因子如白细胞介素（interleukin，IL）6、IL-1、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）升高等。（6）血浆脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）或N端脑钠肽前体（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）升高，降钙素原（procalcitonin，PCT）轻中度升高，血清铁蛋白、血浆二聚体升高等。
2.超声心动图：临床诊断川崎病时应及早进行超声心动图检查，以了解心脏状况如是否存在CAL，但诊断明确者不必等待超声心动图结果，应及早给予治疗。根据是否发生CAL以及心内膜、心肌、心包受累情况决定超声心动图随访频次，一般患儿在病程10~14 d完成第2次检查。需要观察的内容如下，（1）冠状动脉异常：除了常规观察并测量左右冠状动脉开口及主干外，还需观察测量左前降支近段、回旋支近段以及右冠状动脉中段内径；如果出现冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成，需观察更远端冠状动脉，并注意是否有血栓形成（图1）。（2）心肌功能：川崎病急性期可合并心肌炎症，有研究报道，诊断川崎病时，20%的患者存在左心室扩大伴收缩功能障碍，尽管左心室功能很快恢复，但左心室功能障碍预示着诊断后1周和5周发生CAL的可能性更大。因此超声心动图需常规测量心腔大小及心室功能，并观察是否存在CAL引起的节段性心肌运动不良、室壁瘤形成等。（3）瓣膜和主动脉异常：川崎病急性期二尖瓣反流发生率达14.7%~27.0%，其次为三尖瓣反流，主动脉瓣反流较少见，但可合并主动脉根部扩张，有报道急性期主动脉根部扩张（Z值>2）的发生率为8.0%。（4）心包积液：川崎病可合并心包积液，因此超声心动图需注意是否有心包积液及量的多少。川崎病患儿很少出现有血流动力学意义的心包积液。
注：RCA为右冠状动脉；AO为主动脉；LCA为左冠状动脉；LAD为左前降支；CX为回旋支；D1~3为各位置冠状动脉瘤直径
▲图1 正常儿童及川崎病患儿超声心动图图像 A：正常儿童左、右冠状动脉自主动脉发出后似两条平行线向两侧走行（箭头）；B：川崎病患儿右冠状动脉近、中段2个串珠状瘤样扩张，内径分别为6.2 mm（D1）及4.6 mm（D2），左前降支长段瘤样扩张，内径8.2 mm（D3）；C：川崎病患儿左前降支巨大冠状动脉瘤内血栓形成（箭头）
3.心电图：川崎病心肌损伤的心电图表现包括心律失常、P-R间期延长、非特异性ST-T改变、QRS低电压等。
4.超声：腹部超声可显示肝脏肿大、胆囊壁水肿、胆囊增大、腹部淋巴结肿大、腹腔积液等；颈部超声可显示淋巴结肿大性质及大小；血管超声可显示颈部、腋部、腹股沟等处的动脉瘤形成，但较少见。
5.多层螺旋CT血管成像（multi-slice spiral computed tomography angiography，MSCTA）：为川崎病非常规检测手段，可用于评估巨大冠状动脉瘤合并血栓形成、栓塞或CAL情况（图2）。
注：CX为回旋支；RCA为右冠状动脉；LAD为左前降支
▲图2 川崎病合并冠状动脉病变患儿多层螺旋CT冠状动脉造影的三维成像图 A：右冠状动脉主干全程串珠样巨大冠状动脉瘤，左冠状动脉主干巨大冠脉瘤延及回旋支近中段，从主干瘤体发出的左前降支近乎闭塞，呈线样；B：右冠状动脉主干近段巨大冠状动脉瘤，瘤体内充盈缺损提示为血栓形成（箭头），左前降支主干近段不均匀轻度扩张
（四）川崎病的诊断标准
川崎病为临床综合征，诊断主要依靠临床表现并结合实验室检查，并排除其他疾病。川崎病包括完全性川崎病（complete Kawasaki disease，CKD）和不完全性川崎病（incomplete Kawasaki disease，IKD）两种类型。
1.CKD：发热，并具有以下5项中至少4项主要临床特征：（1）双侧球结膜充血；（2）口唇及口腔的变化：口唇干红，草莓舌，口咽部黏膜弥漫性充血；（3）皮疹，包括单独出现的卡疤红肿；（4）四肢末梢改变：急性期手足发红、肿胀，恢复期甲周脱皮；（5）非化脓性颈部淋巴结肿大。
2.IKD：发热≥5 d，但主要临床特征不足4项的患儿按图3流程评估是否为IKD。
注：CRP为C反应蛋白；ESR为红细胞沉降率；LAD为左前降支；RCA为右冠状动脉
▲图3 不完全性川崎病的诊断流程图
二、川崎病急性期的治疗
急性期治疗的目标是减轻并终止全身炎症反应、预防CAL发生和发展，并防止冠状动脉血栓形成。急性期治疗应一直持续到全身炎症消退以及冠状动脉内径稳定不再扩张。
（一）初始治疗
明确川崎病诊断后，应尽早开始治疗。（1）大剂量IVIG，2 g/kg，静脉输注时间通常控制在10~12 h，大体重患儿（如>20 kg）可采用每天1 g/kg的剂量，连用2 d；（2）阿司匹林抗炎，30~50 mg/（kg·d），分3次口服。如果川崎病患儿延迟诊断超过10 d甚至更久，只要存在临床症状和（或）炎性指标仍异常，仍建议给予以上治疗；如果临床症状已消退、炎性指标恢复正常、超声心动图显示无CAL，可不进行上述初始治疗，仅给予后续抗血小板治疗和随访。
患儿退热48~72 h后复查炎性指标（白细胞计数及CRP）恢复正常，阿司匹林减量至3~5 mg/kg顿服，发挥抗血小板聚集作用。对于无CAL或急性期冠状动脉轻度扩张但30 d内恢复正常的患儿，阿司匹林持续应用至病程2~3个月。对于存在冠状动脉后遗症患儿，参照“川崎病冠状动脉病变的临床处理建议（2020年修订版）”给予治疗和随访。
初始治疗需注意的相关事项如下：（1）川崎病患儿使用大剂量IVIG后有发生溶血的风险，多发生于非O型血患儿，尤其是多次大剂量IVIG治疗者。（2）建议大剂量IVIG应用9个月后再接种麻疹-流行性腮腺炎-风疹以及水痘疫苗，避免干扰疫苗的免疫作用，但对于接触麻疹的高风险患儿可提早接种，在应用IVIG 9个月后需再补种1次。（3）合并流行性感冒（简称流感）或水痘感染的川崎病患儿应用较大剂量阿司匹林有发生Reye综合征的风险，应避免应用，可单独应用大剂量IVIG；后续抗血小板治疗选择氯吡格雷或双嘧达莫，但双嘧达莫对于巨大冠状动脉瘤或冠状动脉狭窄患儿有引起窃血的风险，故不建议选用。（4）长期口服阿司匹林患儿如果出现流感或水痘症状或密切接触流感或水痘患者也需及时停用阿司匹林2周，用氯吡格雷替代；建议长期口服阿司匹林患儿在流感高发季节注射流感疫苗。（5）川崎病患儿急性期如果合并严重肝功能损伤，不建议应用阿司匹林，但肝功能恢复后可继续给予小剂量阿司匹林。
（二）IVIG无应答的挽救治疗
川崎病标准初始治疗结束后36 h，体温仍高于38 ℃；或用药后2周内（多发生在2~7 d）再次发热，并出现至少1项川崎病主要临床表现者，排除其他可能导致发热的原因后，称为IVIG无应答，发生率为7.5%~26.8%。针对IVIG无应答的治疗称为挽救治疗，包括下列方案：
1.第2次大剂量IVIG，用法同前。
2.糖皮质激素：甲泼尼龙2 mg/（kg·d），分2次静脉滴注，CRP正常时逐渐减停；或大剂量甲泼尼龙10~30 mg/（kg·d）静脉滴注冲击治疗，最大剂量1 g/d，连用3~5 d，继之以泼尼松2 mg/（kg·d）口服，并逐渐减停。总疗程2周或以上，剂量及疗程根据病情严重程度以及激素反应和依赖程度而决定。部分重症患儿可选择大剂量IVIG和激素联合用药。
3.英夫利昔单抗：为TNF-α拮抗剂，在儿童甚至婴幼儿中应用耐受性均较好，在川崎病患儿作为IVIG无应答的挽救治疗或重症川崎病IVIG联合用药时，可起到较好的退热抗炎作用，用法为5 mg/kg，2 h缓慢静脉滴注，通常为单次用药，用前需排除结核、乙肝、EB病毒以及其他全身活动性感染。存在MAS、肝功能异常或骨髓抑制的患儿慎用。常见不良反应为皮疹，用药过程中需注意观察；肝脏增大、感染等发生率较低。
4.其他可选择的治疗方案：对以上治疗反应均不佳或激素高度依赖的川崎病称为难治性川崎病，可选择其他免疫抑制剂，如（1）环孢素A（cyclosporin A，CsA）：钙-活化T细胞的核因子通路的上调与川崎病发病以及IVIG无应答及CAL的发生有关，CsA可通过靶向抑制此信号通路以治疗难治性川崎病以及CAL。CsA在川崎病患儿中的具体用法尚未明确，借鉴CsA在儿童风湿免疫相关疾病中的应用建议，可给予3~5 mg/（kg·d），最大剂量150 mg/d，分2次口服，一般从小剂量开始，逐渐加量，根据炎症控制情况和受累血管（包括冠状动脉和体动脉）恢复情况决定CsA疗程，可达3~6个月。不良反应包括高钾血症、高血压、多毛、震颤、易感染、肾功能不全等，用药前也需排除感染，用药期间需监测肾功能。（2）其他单克隆抗体或细胞毒性药物：如抗人IL-6受体单抗托珠单抗、人IL-1受体拮抗剂阿那白滞素和环磷酰胺等，但应用经验均有限。（3）血浆置换：国内外均有报道血浆置换对难治性川崎病有效并能降低CAL发生，但鉴于其应用的风险和创伤，建议在药物治疗均无效情况下再选用。单纯血浆置换无法彻底终止炎症，仍需要应用其他免疫抑制剂。
来源：中华儿科杂志,2022,60(1) : 6-13.
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