川崎病（Kawasakidisease，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性、自限性及全身性的血管炎性疾病。KD的临床表现主要为发热、皮疹、眼结膜充血、口腔黏膜改变、颈淋巴结肿大、手足硬肿及膜状脱皮等，以5岁以下儿童多见。目前已成为儿童后天获得性心血管疾病的首要病因。尽管研究已近50年，但KD的病因及发病机制仍未完全清楚，多数研究认为与感染及异常的免疫激活相关。大剂量丙种球蛋白联合阿司匹林是目前KD的标准治疗方案，能有效抑制炎症反应并减少心血管并发症的发生，但有10％～20％的患儿发生丙种球蛋白耐药。KD最严重的并发症即冠状动脉病变，继而可能出现冠状动脉瘤破裂、血栓形成、心肌梗死及猝死等，故对于KD的规范化随访管理和治疗同样重要。
一、急性期的治疗方案
1984年Furusho等首先报道丙种球蛋白输注用于治疗KD，后来在日本及美国相继有多中心对照研究认为大剂量丙种球蛋白联合阿司匹林口服能够有效缓解KD的临床症状并使冠状动脉病变的发生率由20％～25％降至3％～5％左右。1988年，美国儿科学会推荐丙种球蛋白（400mg/kg，4d）联合大剂量阿司匹林口服作为川崎病急性期的治疗方案。1991年，Newburger等进行的一项多中心对照研究表明单次大剂量输注丙种球蛋白（2g/kg，1d）效果优于分次小剂量输注方案（400 mg/kg，4d），且两种方案具有相同的安全性。目前大剂量丙种球蛋白联合阿司匹林已成为KD标准治疗方案，有研究发现过早应用丙种球蛋白（≤4d）反而增加耐药及冠状动脉病变的发生率，所以认为丙种球蛋白使用的最佳时机为发病的第5～10天内。
近几年国内有部分学者研究对比了丙种球蛋白使用2g/kg（包括单次使用和分2d使用）与1g/kg两种治疗方案，认为两组之间的效果比较无统计学差异，且丙种球蛋白价格昂贵，输注过多亦会对机体内环境造成影响，推荐采用1g/kg的治疗方案。但上述研究随访时间较短、样本量较小，仍有待进一步的研究确定。
另外亦有研究认为KD对于丙种球蛋白的治疗效果具有剂量依赖性，总剂量2g/kg效果优于1g/kg。
1.丙种球蛋白与糖皮质激素 关于丙种球蛋白耐药型KD的治疗，目前存在的主要争议在于选择追加丙种球蛋白和使用糖皮质激素两种方案上。早在1979年，就有研究认为糖皮质激素的使用可能增加KD发生冠状动脉病变的风险，故糖皮质激素在KD治疗中并非一线药物。美国心脏病学会推荐耐药型KD首选追加丙种球蛋白治疗。但部分学者研究发现激素能够促进KD患者冠状动脉病变的恢复。近来又有学者提出激素联合丙种球蛋白治疗耐药型KD效果优于单独使用丙种球蛋白，且未发现有增加冠状动脉病变的风险。国内也有研究报道认为糖皮质激素能够快速有效地缓解KD的临床症状，冠状动脉病变的发生率与追加丙种球蛋白治疗方案之间无统计学差异。由于糖皮质激素治疗KD冠状动脉病变尚存在争议，且大剂量激素冲击治疗的副作用较大，我们建议对于耐药型KD首先选择再追加使用一次丙种球蛋白，如经济条件不允许则选用糖皮质激素治疗。
2.英夫利昔单抗 英夫利昔是一种人-鼠嵌合性单克隆抗体，可与TNF-α高亲和力结合，抑制TNF-α与受体结合从而使其失去活性。Burns等进行的一项研究共纳入24例丙种球蛋白耐药型KD患者，其中12例追加第二剂丙种球蛋白，另外12例予英夫利昔5ｍg/kg，24ｈ内英夫利昔组11例体温恢复正常，追加丙种球蛋白组8例体温恢复正常，两组均无明显不良反应。吴凤岐等对12例丙种球蛋白耐药型KD给予英夫利昔5～6mg/kg单次静脉滴注，24～36h内体温均恢复正常，且随访20～44周发现冠状动脉病变均得到不同程度的恢复。英夫利昔目前主要用于克罗恩病、类风湿性关节炎等的治疗，在KD的治疗中研究尚不足，且价格昂贵，对于难治性KD患儿在征得监护人同意的情况下可作为一种备选治疗方案。
3.乌司他丁 乌司他丁是自人尿中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的蛋白酶抑制剂，最初主要用于胰腺炎及急性循环衰竭抢救的辅助用药。日本学者Zaitsu等研究认为乌司他丁能够通过抑制前列腺素H2（PGH2）合成过程中mRNA的表达进而对KD起到治疗作用。近来亦有报道乌司他丁联合丙种球蛋白或糖皮质激素能有效治疗KD并减少冠状动脉病变的发生。
4.其他 有部分学者认为血浆置换能够快速清除体内的炎症介质，治疗丙种球蛋白耐药型KD有较好的临床疗效，但血浆置换对血流动力学及机体内环境影响较大，应根据患儿病情酌情选用。免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢素及甲氨蝶呤等用于耐药型KD的治疗亦有少数报道，治疗的远期效果尚不明确。
三、冠状动脉病变的治疗
20世纪70年代在日本相继报道的KD患儿死亡后进行尸检的病例以及KD的第一次流行病学调查确立了KD与心血管损害的相关性。KD心血管并发症包括冠状动脉病变、心肌炎、心内膜炎、心包炎及心律失常等。心血管外并发症包括呼吸道和消化道症状、肝功能异常、贫血及无菌性脑膜炎等。最近又有学者提出应重视KD休克综合征及KD相关性心肌纤维化等并发症。KD引起死亡的主要原因是冠状动脉内膜增生或血栓形成导致管腔狭窄继而心肌缺血缺氧，另外血栓脱落亦可致急性心肌梗死从而发生心力衰竭，故对心血管并发症治疗目的在于增加冠状动脉血流量、预防血栓形成、减轻心脏负荷及保护心肌等。在此我们将讨论川崎病最主要的并发症即冠状动脉病变的诊治。
1.冠状动脉病变的诊断标准 日本所沿用的KD冠状动脉病变标准为：5岁以内儿童冠状动脉内径＞3mm；≥5岁儿童冠状动脉内径＞4mm；冠状动脉局部内径较邻近处明显扩大≥1.5倍或冠状动脉管腔不规则。美国学者De Zorzi等认为采用日本的二分类定义法可能低估了冠状动脉病变的发生率，故提出以体表面积进行校正的“z-scores”来评估KD的冠状动脉病变。而在我国，KD冠状动脉病变分为四度：（1）冠状动脉无扩张：3岁内儿童冠状动脉内径＜2.5mm，3～9岁＜3mm，9～14岁＜3.5mm。（2）轻度：瘤样扩张明显而局限，内径＜4mm。（3）中度：可为单发、多发或广泛性，内径4～7mm。（4）重度：巨瘤内径≥8mm，多为广泛性，累及1支以上。
2.抗血小板治疗KD急性期口服大剂量阿司匹林主要起到辅助抗炎作用，体温恢复正常后即可改为小剂量口服。KD患者亚急性期及恢复期血小板升高，小剂量阿司匹林有明确的抗血小板聚集作用，能够降低血栓形成的风险从而减少心肌缺血梗死事件的发生。美国心脏病学会及日本循环学会建议无冠状动脉病变的KD患者口服小剂量阿司匹林6～8周，如存在冠状动脉病变则口服至冠状动脉病变恢复正常为止。血小板明显升高者可考虑联合使用双嘧达莫治疗。因阿司匹林可导致肝肾功能损害，如存在病毒感染时使用甚至可能发生瑞氏综合征，此种情况下应选择双嘧达莫或氯吡格雷。
3.抗凝治疗 郑远征等进行的一项研究将65例KD合并巨大冠状动脉瘤的患儿分为阿司匹林＋华法林治疗组和单用阿司匹林治疗组，结果发现加用华法林抗凝可以有效降低血栓形成、心肌梗死、猝死等并发症的发生率。2012年中华医学会儿科学分会心血管学组、免疫学组提出的《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》中指出：巨大冠状动脉瘤、心肌梗死病史及冠状动脉急剧扩张等情况下应予抗凝药物治疗。抗凝药物可选择华法林或低分子肝素。
4.溶栓治疗KD发生心肌梗死的主要原因为冠状动脉瘤血栓形成导致管腔狭窄或栓子脱落造成梗塞。溶栓治疗越早，效果越好，如发生心肌梗塞应尽可能在12ｈ内给药。溶栓治疗可选用尿激酶、链激酶或组织纤溶酶原激活物，该项治疗过程中应严密监测患儿有无自发性出血情况。
5.内科介入治疗 内科介入术在成人冠心病的治疗上已非常成熟且有效，但KD冠状动脉病变合并狭窄、阻塞易出现严重的钙化而不同于成年人的冠状动脉粥样硬化，故冠心病的介入治疗方案不能直接套用于KD患者。KD介入治疗方法包括经皮冠状动脉血管再通术、经皮冠状动脉球囊成形术、支架植入及旋切消融术。关于介入治疗的适应证尚无统一标准，日本健康劳动福利部制定的介入指征为：（1）有心肌缺血症状；（2）无心肌缺血症状，但心脏负荷试验检查阳性；（3）负荷试验检查阴性，但冠状动脉左前降支狭窄≥75％可能发生猝死，这种情况下应根据患者病情决定介入治疗或是冠状动脉旁路移植术亦或是继续观察；（4）患者如出现严重的左室功能障碍，应选择冠状动脉旁路移植术而非介入治疗。KD并发冠状动脉病变的介入治疗在国内只有极少的病例报道，尚需进一步探索治疗方案及效果。
6.外科手术 对于内科治疗效果不佳且失去介入治疗机会的患者可考虑外科手术。冠状动脉旁路移植术可改善心肌供血预防心肌梗死的发生。关于手术方案与时机目前尚无统一标准。有研究对于6例KD发生严重冠状动脉病变患者接受冠状动脉旁路移植术进行了报道，术后患儿心脏功能均得到改善。孙国成等对5例KD合并巨大冠状动脉瘤患者进行手术处理，包括冠状动脉内膜剥脱、血栓清除、瘤体成形4例，另1例直接行冠状动脉旁路移植术，总结认为KD外科手术指证包括：经过内科正规治疗效果不佳、临床病程为终末期的KD冠状动脉瘤；有明显临床症状或心电图改变，冠状动脉瘤及冠状动脉狭窄性病变或冠状动脉瘤合并血栓栓塞等；有潜在破裂危险的无症状性巨大冠状动脉瘤；冠状动脉瘤伴严重多发性冠状动脉病变或合并其他心脏畸形需同期处理者。KD冠状动脉病变的外科手术方法及远期疗效还需依据更多的临床研究及长期随访结果进行验证。
四、KD的随访管理
KD急性期治疗目的在于减轻炎症反应、预防冠状动脉病变的发生。随访管理的目的在于尽可能地预防心肌缺血、心肌梗死及猝死等心血管事件的发生。关于KD的随访管理，日本循环学会的建议：（1）冠状动脉无扩张或一过性扩张者随访5年，分别于发病后1个月、2个月、6个月、1年及5年进行心电图和超声心动图的检查；（2）中小冠状动脉瘤在发病1月后甚至1～2年内病变恢复者需每年进行心电图及超声心动图的评估至6～7岁，然后在9岁、12岁及15岁时间点各评估1次，且必要时予抗血小板药物如阿司匹林口服；（3）巨大冠状动脉瘤不能恢复者可能发生心肌缺血，必须密切随访，选择性使用超声心动图、磁共振成像、冠状动脉造影、心肌灌注显像等影像学检查，2～5年专科评估1次，持续口服小剂量阿司匹林，必要时加用华法林等抗凝药，如发生心肌缺血情况但无冠状动脉狭窄可以考虑行冠状动脉旁路移植术；（4）冠状动脉狭窄伴或不伴心肌缺血：终生随访，每3～6个月专科评估1次，持续口服小剂量阿司匹林，加用钙离子拮抗剂、ACEI或β受体阻滞剂等预防心肌缺血及心衰，必要时行冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗术。
美国心脏病学会亦对KD患儿进行了危险度分层并制定相应的随访计划：（1）Ｉ级（心超检查无冠状动脉扩张）：建议口服小剂量阿司匹林治疗6～8周后停药，每5年专科随访1次，不推荐行冠状动脉造影等有创性检查；（2）Ⅱ级（一过性冠状动脉扩张）：口服小剂量阿司匹林抗血小板治疗6～8周后停药，每3～5年专科随访1次，不推荐行冠状动脉造影等有创性检查；（3）Ⅲ级（1支及以上冠状动脉出现孤立性中小冠状动脉瘤，3mm＜内径＜6mm）：口服小剂量阿司匹林至瘤体消退，每年专科随访1次并行超声心动图及心电图检查，10岁以上儿童每两年行一次心肌灌注显像试验，如存在心肌缺血可进一步行冠状动脉造影检查；（4）Ⅳ级[巨大冠状动脉瘤（内径≥6mm）或同一支冠状动脉发生多个动脉瘤但无阻塞]：长期口服小剂量阿司匹林抗血小板，巨大冠状动脉瘤可口服华法林或皮下注射低分子肝素抗凝治疗，因抗凝治疗增加了出血风险，故应避免碰撞及剧烈体力活动；每6个月专科随访1次并行超声心动图和心电图检查；每1年做一次心肌灌注显像试验；如有心肌缺血的临床表现如胸痛等，或无创性影像学检查提示心肌缺血可行选择性冠状动脉造影检查；（5）Ⅴ级（冠状动脉造影提示存在阻塞）：除Ⅳ级中所给建议外，可口服β受体阻滞剂减少心肌耗氧、改善心功能，根据造影结果决定是否进行内科介入治疗或外科冠状动脉旁路移植术。
由于国内欠缺规范的分级诊疗体系及居民健康档案的有效管理等原因，目前对于KD的随访管理尚无有效可行的最佳方案。2006年，中华医学会上海儿科分会心血管学组推行了KD随访的试行方案，亦是根据不同危险级别采用相应的随访策略，但在国内并未得到有效的推广。
总之，KD急性期的及时治疗仍然最为关键，目前推荐丙种球蛋白[1g/（kg·d），2d]＋阿司匹林口服[30～50mg/（kg·d）]的方案，体温恢复至正常后阿司匹林改为小剂量[（3～5）mg/（kg·d）]（注：多项研究认为单次2g/kg丙球方案预防冠脉病变发生的效果优于1g/kg×2d）。丙种球蛋白耐药型KD可再次输注丙种球蛋白或选择糖皮质激素治疗，难治性KD可试行英夫利昔、乌司他丁、血浆置换及环孢素等治疗方案。对于KD并发冠状动脉病变患者应根据病情进行抗血小板、抗凝及溶栓治疗。如患儿出现心肌缺血的临床症状或影像学检查提示冠状动脉狭窄，酌情选择介入治疗或冠状动脉旁路移植术。KD的随访管理也同样重要，国内急需探索更为合理可行的管理方案。
资料来源：
谢添（综述）龚方戚（审校）．川崎病的治疗与随访．国际儿科学杂志，2017，44（11）：757-60．
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