儿童复发性阿弗他溃疡
口腔溃疡是口腔最常见的疼痛性病变之一，最早由希波克拉底（公元前460-370年）提出。复发性阿弗他溃疡（RAS，Recurrent aphthous stomatitis）的特点是多发性、复发性、小的圆形或卵圆形溃疡，边缘局限，有红晕，底部呈黄色或灰色。好发于儿童和青少年中，多达25%的人会受到口腔溃疡的影响，其中女性发病率更高。这是一种复发率很高的疾病（3个月内的复发率为50%）。局部创伤、遗传因素、营养缺乏、病毒和细菌感染、免疫和内分泌疾病是溃疡发生的危险因素。
发病机制
免疫系统、遗传和环境因素之间的相互作用在RAS疾病发生中起重要作用。氧化应激引起的DNA损伤是引起RAS的原因之一，RAS患者体内氧化物与抗氧化物的比例失衡，导致氧化损伤。T细胞介导的细胞免疫在RAS的发生发展中也起着重要作用。在RAS患者中常发现CD4+和CD8+T淋巴细胞之间的失衡。T细胞可以通过产生TNF-a来破坏上皮细胞，而在RAS患者的唾液中发现TNF-a显著增加。最近的一项研究探讨了促炎性细胞因子IL-1和IL-6基因单核苷酸多态性的意义，这提示RAS的免疫发病机制中存在遗传相关因素。同时有研究显示RAS也可能与特定的HLA单倍型有关，如HLA-A2、A11、B12和DR2。
诱因和环境因素
咀嚼或刷牙时的局部损伤可能引起RAS。局部损伤引起水肿，导致口腔粘膜下细胞外基质粘度增加，引起细胞早期炎症，因此易患RAS。唾液成分改变，如pH值和应激引起的唾液皮质醇分泌也与RAS发生相关。
药物
Boulinguez等人报道一些非甾体抗炎药（NSAID）或β受体阻滞剂与RAS的发生相关。
食物过敏
食物如巧克力、咖啡、花生、谷类、杏仁、草莓、西红柿和小麦粉（含麸质）被认为是RAS发生可能的易感因素。Besu等人研究显示高水平的血清牛奶蛋白抗体与RAS关系密切。
营养缺乏
据报道，贫血（缺铁、血清铁蛋白）相关的营养缺乏在RAS儿科患者中很常见，同时维生素B1、B2、B6缺乏也很常见。
遗传易感性
至少40%的RAS患者有RAS相关家族病史。父母患有RAS时，儿童有90%的机会发生RAS。他们往往较早、更频繁出现RAS，临床症状更加严重。
全身性疾病
一些全身性疾病已被报道与RAS有关，包括：白塞病、乳糜泻、周期性中性粒细胞减少症、营养缺乏（铁、叶酸、锌、维生素B1、B2、B6、B12）、IgA缺乏、免疫缺陷（包括HIV病毒感染）、炎症性肠病、MAGIC综合征（表现为口腔溃疡、生殖器溃疡、软骨感染）、PFAPA综合征（表现为周期性发热、阿弗他口炎、咽炎、颈部淋巴结炎）、反应性关节炎、Sweet’s 综合征、急性外阴溃疡。RAS也可以是嗜中性粒细胞性皮肤病中一种的临床表现。
临床特点
RAS有三种临床表现：轻型（<70%），重型（10%）和疱疹型（10%）。RAS表现为反复出现的一个或多个浅的痛性圆形溃疡，可间隔数天或数月出现1次。在溃疡出现前可能有刺痛或灼烧感，并出现局部红斑。数小时内即发展成一个小的白色丘疹并进而出现溃疡，在48-72小时内溃疡逐渐扩大。
轻型RAS：轻型RAS最常，通常发生在5-18岁儿童。轻型只影响口腔粘膜非角化上皮，表现为浅表圆形溃疡<10 mm，伴有灰色假膜和红晕。通常发生在唇部和颊部粘膜、口底和舌的腹侧或侧面的非角化上皮。溃疡在10-14天内愈合，无疤痕形成。
重型RAS：重型RAS较少见。溃疡直径>10毫米，溃疡面更深。病变可能出现在任何粘膜表面，但多见于嘴唇、软腭和扁桃体。一般需要6周才能愈合。通常在青春期后发病，复发可能持续数十年。
疱疹型：疱疹型仅占5-10%，在儿童中非常罕见。病变小且多发，典型的病变会影响舌头腹侧、侧边缘及口底。单一的溃疡呈灰色，轮廓不规则。一次溃疡可能持续7-14天，影响进食和说话。
轻型 | 重型 | 疱疹型 | |
性别偏好 | 相同 | 相同 | 女孩多见 |
形态 | 圆形或椭圆形病变，灰白色假膜覆盖，有红晕 | 圆形或椭圆形病变，灰白色假膜覆盖，有红晕 | 小而深的溃疡，边界不规则 |
分布 | 嘴唇，脸颊，舌头，口腔底部 | 嘴唇，软腭，咽 | 嘴唇，脸颊，舌头，口底，牙龈 |
数量 | 1-5 | 1-10 | 10-100 |
溃疡大小 | <10mm | <10mm | 2–3 mm |
预后 | 病变在4-14天内消退，不形成瘢痕 | 病变持续>6周，可能形成瘢痕 | 病变在30天内消退，不易形成瘢痕 |
诊断
本病缺乏特异性诊断方法，需依赖于详细的临床病史和溃疡检查。需注意鉴别RAS和疱疹性龈口炎。RAS的组织学检查无特异性，早期常发现纤维脓性膜覆盖的溃疡，邻近结缔组织有混合性炎性浸润。必要时需完善组织病理学检查，以鉴别RAS和其他一些引起粘膜皮肤溃疡样表现的疾病，如肿瘤病变。必要时进行微生物检查，与水痘带状疱疹病毒感染、疱疹性咽峡炎、手足口病或柯萨奇病毒相关口腔溃疡等进行鉴别。明确有无潜在的全身性疾病（如腹腔疾病、炎症性肠病、血液病、营养缺乏）。
治疗
目前RAS治疗主要为支持性治疗。值得注意的是，一旦病程开始，就不可能终止发病过程，同时没有药物可以治愈。对于儿童，主要的治疗是有效地减少疼痛和红斑疱疹，提高病变部位的上皮生长速率。局部治疗的目的是预防合并感染，保护现有的溃疡，镇痛、减少炎症反应，治疗活动性溃疡。只有免疫缺陷儿童才考虑进行全身治疗。
局部用药
严重的疼痛可能导致进食困难和脱水。局部麻醉剂（利多卡因、苯佐卡因、聚多卡醇）有助于减轻疼痛。抗菌剂（葡萄糖酸氯己定、盐酸苯海拉明、三氯生、氯化十六烷基嘧啶）可预防继发感染并可减轻症状。
局部类固醇通常可以控制RAS。局部可使用氟羟氢化泼尼松或更强的类固醇，如倍他米松。类固醇可以作用于淋巴细胞并改变效应细胞对免疫反应的促进作用。
全身治疗
仅用于严重的RAS及局部治疗难以改善的RAS。全身治疗药物的选择包括使用免疫调节药物，如皮质类固醇、氨苯砜、秋水仙碱、四环素、沙利度胺或生物制剂（如TNF-α抑制剂）。这些药物在儿童中的使用受到很大限制，除类固醇外，大多数药物为限制使用的药物。维生素B12可用于RAS治疗，其有益于缩短溃疡病程和疼痛持续时间。
预防措施
应告知父母和儿童，尽量减少口腔粘膜的局部创伤，调整饮食，避免接触可能的过敏原，并减少压力应激情况的出现。适当的口腔卫生是必不可少的。
RAS仍是儿科常见的口腔粘膜疾病。其病因尚不清楚。目前还没有明确的诱发因素。同时目前还没有安全有效的治疗方法来保证RAS不复发。在重症病例中，建议对儿童进行详细的体格检查及实验室检查，以鉴别有口腔溃疡表现得全身性疾病，如贫血、特发性胃肠道疾病（腹腔疾病）和过敏。
编译参考文献：
1.Koberová R, Merglová V, Radochová V. Recurrent Aphthous Stomatitis in Children: A Practical Guideline for Paediatric Practitioners. Acta Medica (Hradec Kralove). 2020;63(4):145-149. doi:10.14712/18059694.2020.56
编译：骆凝馨
审核：夏 慧
制作：沈 婷
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