【特邀述评】2022 ASCO-GU尿路上皮癌精粹解析

作者

何旺  黄海

作者单位

中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科，广州  510289

引用本刊

何旺，黄海. 2022 ASCO-GU尿路上皮癌精粹解析[J].中华泌尿外科杂志，2022，43（04）：245-248.

DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20220408-00180.

  摘   要  

2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）报道了尿路上皮癌诊疗的最新进展。围手术期治疗方面报道了肌层浸润性膀胱癌（MIBC）和上尿路尿路上皮癌（UTUC）新辅助化疗效果预测的探索；保膀胱的匹配队列研究显示三联疗法（TMT）与根治性膀胱切除手术在肿瘤控制方面效果相当；免疫治疗在晚期尿路上皮癌、MIBC新辅助治疗和非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）治疗方面均显示较有前景的效果；多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂和抗体偶联药物（ADC）在晚期尿路上皮癌治疗中显现抗肿瘤活性；会议还报道了尿路上皮癌疗效预测相关生物标志物的系列进展。

2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤（ASCO-GU）年会于2022年2月17—19日在美国旧金山举行，以专题讲座和壁报的形式报道了泌尿生殖系统肿瘤的最新研究进展。尿路上皮癌的诊治进展包括围手术期治疗方案、免疫治疗新进展、肌层浸润性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）保膀胱策略、抗体偶联药物（antibody coupled drugs，ADC）、多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-adenosine diphosphate ribose polymerase，PARP）抑制剂以及尿路上皮癌生物标志物新进展等。泌尿外科、肿瘤内科等专家从不同角度对不同阶段尿路上皮癌的诊疗策略进行了解析，为参会者在尿路上皮癌诊治方面提供了最新视角。

一、尿路上皮癌围手术期治疗方案

2022年ASCO-GU会议报道了一项关于新辅助化疗治疗局限性MIBC的随机、Ⅱ期研究（SWOG S1314）的初步结果。该临床试验纳入了随机接受吉西他滨-顺铂（GC）方案和剂量密集型甲氨蝶呤-长春新碱-阿霉素/多柔比星-顺铂（ddMVAC）方案的MIBC患者（T_2～4aN₀M₀期），评估共表达外推法（co-expressionextrapolation，COXEN）作为预测生物标志物的可行性。首次COXEN分析纳入167例患者，所有患者均接受≥3个周期化疗，并且在最后一次化疗后100 d内进行手术或接受化疗期间出现疾病进展。研究结果显示，在各治疗组中COXEN评分均不是总生存期（overall survival，OS）或无进展生存期（progress-free survival，PFS）的显著预后标志物；在汇总治疗组中，GC治疗组的COXEN评分是接受含铂化疗新辅助治疗患者OS的显著预测因子。另外，该研究初步预估ddMVAC方案与GC方案治疗的OS和PFS相似，但该Ⅱ期试验尚无法获得确切的对比结果。

在上尿路尿路上皮癌（upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC）的新辅助治疗方面，会议报道了一项多中心、前瞻性、单臂、Ⅱ期研究的最终结果，58例患者接受4个周期的GC新辅助化疗方案（21 d方案）。亚组分析结果显示，不同病理学缓解亚组的PFS和OS差异均有统计学意义（P＜0.001），而不同影像学缓解亚组的PFS差异无统计学意义（P=0.30），但OS差异有统计学意义（P=0.04）。研究过程中GC化疗方案耐受性良好，手术延迟概率及对围手术期结局的影响小。

二、MIBC保膀胱策略

保膀胱的疗效是否能媲美根治手术目前仍有争议。不同的回顾性研究或荟萃分析所得到的结果并不一致，而直接对比三联疗法（trimodality therapy，TMT）和根治性膀胱切除术（redical cystectomy，RC）的RCT研究由于入组困难已经终止。今年ASCO-GU报道了一项旨在通过匹配队列对比TMT与RC疗效的研究结果。该研究回顾性分析了703例T_2～4aN₀M₀期的MIBC患者（RC组421例，TMT组282例），结果显示RC组和TMT组的5年无转移生存率分别为73%与78%（P=0.07），5年无远处转移生存率分别为78%与82%（P=0.14），差异均无统计学意义；5年肿瘤特异生存率分别为78%与85%（P=0.02），5年总生存率分别为66%与78%（P＜0.001），显示TMT治疗组更优；但经过匹配的同时接受了新辅助或辅助化疗的RC治疗组则与TMT治疗组的无转移生存率差异无统计学意义（P=0.56），提示TMT治疗与RC联合新辅助/辅助化疗的肿瘤控制效果相当。这个研究为MIBC保膀胱治疗提供了新的循证医学证据。

三、免疫治疗新进展

一项关于特瑞普利单抗（重组PD-1单克隆抗体）治疗转移性尿路上皮癌的研究（POLARIS-03）结果显示，151例入组患者中3例达到完全缓解（complete response，CR），37例部分缓解（partial response，PR），28例疾病稳定（stable disease，SD）；治疗中位应答时间为1.8个月（95%CI 1.7～1.8），中位PFS为2.3个月（95%CI 1.8～3.6）；OS达到14.6个月（95%CI 9.3～23.3）；中位缓解持续时间（duration of response，DoR）达到25.8个月（95%CI 13.9～43.5）；除此之外，该临床试验报道了利用肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）不仅可以预测免疫治疗的反应率，同时还可以预测患者PFS和OS的获益。

MIBC免疫单药辅助治疗研究（Checkmate-274）取得成功，研究入组了709例接受新辅助后分期ypT₂～ypT_4a期或ypN 期，以及未接受过新辅助治疗的pT₃～pT_4a期或pN 期且不能耐受或不愿接受顺铂化疗的高危MIBC患者，患者随机分配至纳武利尤单抗辅助治疗组和安慰剂组。研究结果表明，纳武利尤单抗辅助治疗显著提高患者的无疾病生存期（disease-free survival，DFS），纳武利尤单抗组的DFS达到21个月，安慰剂组仅为10.9个月（HR=0.70，98.31%CI 0.54～0.89，P=0.0006）；PD-L1高表达人群中纳武利尤单抗辅助治疗的DFS获益更加显著（HR=0.53，98.87%CI 0.34～0.84，P=0.0004）。

卡介苗灌注失败的非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）患者的治疗仍是目前研究的热点，今年ASCO-GU有多项研究报道了免疫治疗在该领域的进展。KEYNOTE-057研究结果显示，帕博利珠单抗用于治疗卡介苗无应答、高风险、伴原位癌的NMIBC患者3个月时的CR率为40.6%（39/96），维持CR中位时间为16.2个月。基于此研究，帕博利珠单抗已获美国食品和药品监督管理局（FDA）批准用于卡介苗无应答、高风险、伴原位癌的NMIBC患者。

对于卡介苗灌注失败的高危NMIBC（包括原位癌），国内学者牵头了一项免疫检查点抑制剂（卡瑞丽珠单抗）膀胱灌注Ⅰ/Ⅱ期研究，方案为每周膀胱灌注1次卡瑞丽珠单抗，持续6周，之后每3个月灌注1次；首次3个月治疗后进行效果评估。初步研究结果显示，纳入的6例患者中4例无复发，1例出现T₁期高级别肿瘤复发，1例出现T_a期低级别肿瘤复发；患者3个月无高级别肿瘤复发的比例达80.0%，3个月无复发率达66.7%。

今年ASCO-GU还报道了高危NMIBC新型免疫治疗的研究进展。N-803是一种新型IL-15超级激动剂复合物，可促进NK细胞和CD8 T细胞的增殖和活化。QUILT 3.032研究评估了卡介苗与N-803联合膀胱灌注治疗既往卡介苗治疗无应答的高危NMIBC患者的效果。结果显示，原位癌组经过中位20.9个月随访，3个月CR率为72%，60%的患者维持CR超过18个月；乳头状肿瘤组经过中位17.3个月随访，12个月无复发率为57%。基于此，N-803已获得美国FDA突破性疗法认定，用于与卡介苗联合治疗卡介苗无应答、伴原位癌的高危NMIBC患者。

四、PARP抑制剂在尿路上皮癌中的应用

针对转移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，mUC）的研究结果表明，化疗后的免疫维持治疗能够显著改善患者OS，但是免疫维持治疗阶段患者的PFS改善并不明显，因此改善mUC患者维持治疗期的疗效是泌尿外科学者关注的问题。肿瘤发生发展过程中会发生高频DNA损伤，研究结果显示PARP抑制剂可以抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复、促进肿瘤的凋亡，进而发挥抗肿瘤效应。对DNA损伤修复基因缺陷、基因组不稳定的肿瘤往往对铂类化疗更敏感。在化疗失败的mUC患者中，把PARP抑制剂作为二线用药并未改善患者预后；但对顺铂敏感的mUC患者应用PARP抑制剂作为维持治疗能否进一步改善患者预后？目前进行的一项研究结果表明，在以顺铂为基础化疗敏感、DNA损伤修复标志物阳性的mUC患者中，瑞卡帕尼用于维持期治疗可改善患者的PFS，但由于样本量较小，最终并未达到有统计学意义的标准；另一项关于PARP抑制剂（尼拉帕尼）的研究（Meet-Uro12）纳入顺铂化疗敏感的局部晚期或转移的尿路上皮癌患者，同时不对DNA损伤修复生物标志物进行检测，结果表明尼拉帕尼并不能改善患者的PFS时间。以上研究结果表明，顺铂化疗敏感、DNA损伤修复标志物检测阳性的mUC患者，应用PARP抑制剂进行维持治疗有望改善预后，但仍待大样本数据进一步证实。

五、ADC药物在膀胱癌中的应用

抗体偶联药物被称为“魔法子弹”，是被认为治疗尿路上皮癌非常有前景的药物。在晚期尿路上皮癌研究方面，TROPHY-U-01研究评估了戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗治疗含铂化疗后进展的mUC的疗效，结果显示客观缓解率（objective response rate，ORR）达到34%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达61%，mPFS达到5.5个月，mDoR和mOS未达到；最常见的治疗相关不良反应为腹泻（71%）、恶心（54%）、中性粒细胞减少（44%）、贫血（41%）和虚弱（39%），其中≥3级的不良反应发生率达59%，25%的患者因免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）接受糖皮质激素治疗，未发生治疗相关死亡。

T-DXd（DS-8201）是一种新型的抗人表皮生长因子受体-2 （human epidermal growth factor receptor-2，HER2）类ADC药物，在多种肿瘤中显示出治疗作用。DS8201-A-U105研究结果显示，T-DXd联合纳武利尤单抗治疗化疗后的局部进展或转移性UC患者，对于HER2高表达患者的ORR为36.7%，mPFS为6.9个月，mOS为11.0个月；而4例HER2低表达患者中，2例达到PR，1例为SD，1例为PD。入组群体的整体不良反应率为73.5%。

在APC药物新辅助治疗方面，EV103队列研究结果显示，对于顺铂不耐受的MIBC患者（T₂～T_4aN₀M₀期），经过3个周期（用药剂量1.25 mg/kg，第1、8天用药，21 d为1个周期）的EV单药新辅助治疗，术后病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）达到36.4%，病理降期率（pathological downstaging，pDS）达到50.0%；EV用药后不良反应与既往研究相当。22例中出现3例死亡，虽然死因主要是急性肾损伤、心脏骤停和肺栓塞，但也给以后的相关研究带来警示。进一步的研究数据仍在持续更新中。

六、尿路上皮癌生物标志物新进展

免疫治疗效果预测是目前生物标志物研究的热点。影像学检查确定治疗获益往往需要数月时间，并可能因假性进展而导致评估错误。因此，提前获取免疫治疗能否获益的信息，对是否继续用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗或更改治疗方案具有重要的指导价值。研究结果显示，ICI治疗初始4周内mUC患者的中性粒细胞/淋巴细胞比例（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）变化值与肿瘤消退和生存相关；NLR升高和肝转移是mUC患者接受ICI预后不良的因素。另外，TMB与帕博利珠单抗单药治疗的所有3个临床结果（ORR、PFS和OS）之间存在强关联，而TMB与帕博利珠单抗联合化疗的临床结果之间的关联降低，PD-L1与帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合化疗的临床结果之间有限相关。特瑞普利单抗治疗转移性尿路上皮癌的研究结果显示，合并FGFR2/3突变或FGFR2/3基因融合的mUC患者接受ICI治疗的ORR为30%（6/20），NECTIN4基因组改变患者的ORR达到42%（5/12），高TMB患者较低TMB患者具有更好的ORR、PFS和OS。BLASST-1研究结果显示，纳武利尤单抗联合GC新辅助治疗MIBC，MIBC的分子分型与免疫化疗的疗效相关，基底型肿瘤（Basal或Claudin-low）较管腔型肿瘤（Luminal或Infifiltrated luminal）具有更好的病理缓解率（73%与58%），PD-L1表达和TMB不能预测免疫化疗的病理缓解率。

在MIBC辅助免疫治疗效果预测方面，IMvigor-010研究结果显示，与血浆循环肿瘤细胞DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）阳性患者相比，ctDNA阴性患者具有显著的生存优势；而ctDNA阳性患者可能是辅助治疗的目标人群。

在抗体偶联药物治疗的生物标志物方面，HER2高表达是以HER2为靶点的ADC药物（ADC-HER2）治疗的有效标志物，同时也是尿路上皮癌的不良预后因素。mUC患者HER2表达水平与抗PD-1免疫治疗的PFS呈显著负相关（与ADC-HER2治疗相反）；因此，HER2过表达可能是mUC患者免疫治疗的不利因素，HER2阴性可能是有利因素，但不利于ADC-HER2治疗。

总之，ASCO-GU 2022会议为尿路上皮癌的诊疗带来了系列最新进展，让我们在诊疗过程中有了更多的选择；各种新型药物及用药方案的临床试验在如火如荼地进行当中，部分治疗效果让临床工作者看到新的曙光；期待同道们在临床实践中积极总结数据，利用好手中的“手术刀”和“分子刀”，使更多的尿路上皮癌患者在抗击肿瘤的治疗中获益。

专

家

点

评

尿路上皮癌药物治疗经过数十载的沉寂，近年来取得了一系列进展。纵览2022年ASCO-GU会议报道，可总结成“希望大、突破难、需努力”三个方面。近年来，系列新药在尿路上皮癌晚期二线、一线、新辅助治疗等领域都在延长患者生存时间、提高生活质量方面取得可喜的成果。但我们在接受新药的过程中，要清醒地认识到目前一线治疗方面化疗仍然是晚期尿路上皮癌治疗的基石。很多新药的单药一线治疗效果仍无法与化疗效果媲美，而采用联合治疗的策略显现出更好的疗效。但联合治疗在增加患者经济负担的同时，也增加了药物的不良反应。如何精准预测新疗法的获益人群也是未来需突破的方向。肿瘤内科治疗的快速发展要求泌尿外科同道的视野不能仅局限于手术，如何合理使用这些药物以提高泌尿肿瘤的治疗效果，是我们需要面临和解决的问题，加强学习和实践是必经之路。期待国内学者能够整合医疗信息资源，形成产、医、研结合的创新体系，积极牵头或参与原创性药物的临床试验，为患者精准治疗提供中国方案。

（中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科  黄健）

近年尿路上皮癌的药物治疗取得了突飞猛进的进展，免疫治疗、靶向治疗、抗体偶联（ADC）药物等新药如雨后春笋般涌现，治疗策略也向精准化、联合用药方向发展。免疫联合化疗、ADC药物、PARP抑制剂等都取得了新的进展，使患者获益更多。今年ASCO-GU报道的系列肿瘤标志物疗效预测进展，也为精准化筛选获益人群提供了工具。但我们在联合用药时需要更加注重毒性作用管理，避免联合用药的弊大于利。因此，外科医生在做好手术的同时，也要更注重学习肿瘤内科的理论，并与肿瘤内科、影像科、病理科等学科联合开展多学科综合诊疗和疾病全程化管理，实现外科医生的“内科化和综合化”，使患者最大化获益。国内尿路上皮癌患者群体庞大，国产免疫、靶向药物研发力度强劲，这对设计并实施临床研究方案具有天然优势，期待同道们以此为鉴，积极推动尿路上皮癌临床试验并总结经验，寻找真正适合我国人群的最佳治疗方案，造福广大患者。

（北京大学第一医院泌尿外科  周利群）