姚欣教授、齐琳教授、纪志刚教授：以PSA持续达标为支点，加速提高我国前列腺癌5年生存率

前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，相较于美国前列腺癌5年生存率97.4%，我国5年生存率仅69.2%¹。为实现我国前列腺癌生存预后快速提升，临床专家学者着眼于从重视PSA管理，升级治疗策略上寻求突破，以期深度优化前列腺癌管理模式，共筑健康中国之梦。

本期，我们很荣幸邀请到天津医科大学肿瘤医院姚欣教授、中南大学湘雅医院齐琳教授、中国医学科学院北京协和医院纪志刚教授，以PSA这一前列腺癌领域的经典度量衡为切入点，结合丰富的循证依据，畅谈如何提升前列腺癌生存预后的新思考，以期裨益临床。

厘清痛点，寻找支点

PSA管理是生存预后提升的重要“抓手”

我国前列腺癌5年生存率相较于美国仍有较大提升空间，迅速改善我国大量已确诊前列腺癌患者生存预后是目前可着手实施的关键环节。分析我国前列腺癌患者临床特征，我国前列腺癌患者生存率偏低与患者确诊时分期更晚、PSA更高、分型更高危相关^2,3。其中，PSA一直以来是极具临床价值的预后监测指标，近年来被发现也是与生存预后密切相关的控制靶目标。有研究显示，基线PSA越高的患者5年生存率越低⁴，PSA每升高0.1ng/mL，生存率随之降低2.4%^5,6；同时，降低PSA水平，可显著降低前列腺癌患者死亡风险^7,8。由此可见，做好PSA管理可被作为改善我国前列腺癌生存预后的重要“抓手”。

做好PSA管理，PSA达标是首要关键。中华医学会泌尿外科学分会（CUA）指南及多项数据报告^5,7 指出，对处于根治术后/根治性放疗后非转移前列腺癌、转移性前列腺癌等不同疾病阶段的患者，需要将PSA控制在0.1ng/ml或0.2ng/ml以下，以减少疾病进展，增加生存获益。多项研究显示，无论在前列腺癌非转移还是转移阶段，将PSA控制在<0.2ng/mL均可大幅降低疾病进展和死亡风险：其中非转移阶段疾病进展风险可降低58%¹⁰、死亡风险降低达80%⁸；转移阶段疾病进展风险降低达80%¹¹、死亡风险降低达63%⁹。因此，无论是非转移还是转移性前列腺癌，都应将PSA控制达标、降至0.2ng/mL以下。

前列腺癌不同疾病阶段PSA水平控制目标

高效达标，更大获益

PSA降至＜0.2ng/mL可显著改善患者生存

更好的PSA管理对治疗手段提出了更高的要求，雄激素受体抑制剂（ARi）近年来发展迅猛，是实现PSA高效达标、加速生存预后提升颇具前景的治疗手段。

第一代ARi比卡鲁胺等仅可通过阻断雄激素受体（AR）与雄激素结合发挥疗效¹²，且与AR亲和力低。因此，一代ARi比卡鲁胺无法完全阻断雄激素信号传递，控瘤作用弱，PSA自基线降低≥50%的比例仅42%，PSA达标率仅为35%^13,14，难以实现PSA高效达标。

随着新型ARi的问世，ARi从结构到疗效迎来全面升级。新型ARi分子结构经过优化，兼具阻断AR与雄激素结合、抑制AR核移位、抑制AR介导的转录和分子表达三重控瘤机制¹²，并且与AR亲和力更强、是一代比卡鲁胺的7~10倍¹⁵，为实现PSA高效达标奠定重要基础。其中，虽同属新型ARi，达罗他胺分子结构设计独具巧思，含有独特的分子结构、独有的柔性连接子和极性基团^16,17，使其亲和力是其他新型ARi的8~9倍¹⁸。独特的药物分子结构赋予达罗他胺更强的AR亲和力，使其在PSA高效达标上表现出彩。经研究证实，达罗他胺PSA自基线降低≥50%的比例高达83%¹⁹，同时，更高的深度缓解率带来更高的达标率，达罗他胺组PSA达标（＜0.2ng/mL）率可高达71%²⁰。因此，达罗他胺可为实现PSA高效达标的强力武器。

持续达标，改善生存

PSA持续＜0.2ng/mL为实现慢性病化管理布局

做好PSA管理，持续达标是核心要素。据报道，持续维持PSA深度应答和在最低值的时间，可使无论是处于非转移阶段还是转移阶段的前列腺癌患者死亡风险显著降低^10,21。因此，为最大化前列腺癌患者生存获益，不仅要争取更多患者PSA高效达标，还应更进一步追求PSA持续达标。

为实现PSA持续达标，患者需能接受到有效治疗外，还要能长期坚持有效治疗。药物不良反应将影响患者生活质量，是依从性的独立影响因素²²，尤其是对于处于非转移阶段的前列腺癌患者，因其术后无瘤生存期长，对高质量生活需求更为强烈，药物不良反应对其依从性影响更甚，甚至导致治疗中断，严重影响PSA持续达标。

ARi是用于PSA达标颇具前景的治疗手段，在“PSA持续达标”的治疗理念下，ARi是否可满足当前需求？一代ARi比卡鲁胺不仅PSA达标率低，且长期使用易出现肝毒性，PSA中位至进展风险时间仅11.1个月¹⁴，新型ARi达罗他胺则长达33.2个月¹⁹。因此，一代ARi持续维持PSA水平处于较低值时间较短，更难以实现PSA持续达标。

通过药物分子结构优化升级，控瘤机制更加完善，AR亲和力显著提升，安全性明显增强，新型ARi，如达罗他胺，已是实现PSA持续达标的信心之选。但各个新型ARi在疗效、安全性等多个方面有所差别，因此在实现“PSA持续达标”上的表现也不尽相同。全球首个在真实世界中直接对比3种新型ARi的DEAR研究²³中期研究结果证实，达罗他胺因肿瘤转移/不良事件导致的停药率是其他新型ARi的 1/2，这反映出达罗他胺可长期维持PSA达标，延缓转移，且安全性良好；达罗他胺用药时间是其他新型ARi的２倍，这说明正是由于达罗他胺具有诸多优势，患者方可长期安心用药。此外，一项网状²⁴Meta分析纳入多个新型ARi关键Ⅲ期研究，其分析结果显示，达罗他胺总生存期（OS）获益最高，从过程到结果，再从结果反推过程，达罗他胺全面俱佳，优势明显，是实现PSA持续达标、最大化生存获益的优选ARi。基于此，德国联邦联合委员会（G-BA）综合“死亡率、疾病进展、安全性、生活质量”多个维度评估指标后指出，达罗他胺优于其他新型ARi（可观效益 vs 轻微效益）²⁵。

 DEAR研究中期结果

Meta分析显示达罗他胺在三种新型ARi中生存获益排名第一

德国联邦联合委员会（G-BA）效益分级

PSA持续达标是助力我国前列腺癌5年生存率取得突破，迈向慢病化管理的重要路径。新型ARi优化升级、生存获益不断刷新，是实现PSA高效达标可选手段。PSA持续达标则在要求高效达标同时，还需保证长期用药、持续达标。达罗他胺全面兼优，在疗效、安全性及依从性等多方面表现突出，可为保障PSA持续达标的优选新型ARi，将为实现《“健康中国2030”规划纲要》提出的至2030年癌症5年生存率提高15%的目标贡献重要力量。

姚  欣 教授

天津医科大学肿瘤医院泌尿外科

科主任、教授、博士生导师   

中国抗癌协会（CACA）理事

中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会候任主任委员 

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国临床肿瘤学会肾癌专委会候任主任委员

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会副主任委员

中华医学会泌尿外科分会委员

中国抗癌协会尿路上皮癌指南编写组组长

中华医学会肾癌指南编写组副组长

天津市抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会主任委员

《中华泌尿外科杂志》 《中华内分泌外科杂志》 《机器人外科学杂志》 《中国临床肿瘤杂志》《微创泌尿外科学杂志》 等编委

齐  琳 教授

中南大学首届“湘雅名医”

二级教授、一级主任医师、博士研究生导师

中南大学泌尿外科研究所所长

中华医学会泌尿外科分会副主任委员

海峡两岸医药交流协会泌尿外科专委会副主任委员

中国研究型医院学会泌尿外科专委会副主任委员

中华医学会泌尿外科分会激光学组组长

国家卫建委临床重点建设专科学术带头人

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员

湖南省医疗质量控制专家委员会委员

湖南省泌尿外科疾病医疗质量控制中心主任

湖南省医学会泌尿外科学专业委员会主任委员

湖南省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会主任委员

《国际泌尿系统杂志》主编

《现代泌尿外科杂志》副主编

《中华泌尿外科杂志》常务编委

国家卫建委泌尿外科医师准入专家委员会湖南专家组组长

湖南省医学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组组长

2015年“吴阶平泌尿外科医学奖”获得者

2019年中华医学会泌尿外科分会“华佗奖”获得者

2022年国际尿石联盟“终身成就奖”获得者

纪志刚 教授

中国医学科学院北京协和医院泌尿外科主任

主任医师、教授、博士生导师

中华医学会泌尿外科分会常务委员

中国医师协会泌尿外科分会副会长

中国医师协会男科与性医学医师分会副会长

北京医学会泌尿外科分会副主任委员

世界华人男科医师分会候任会长

中央保健会诊专家 

《中华泌尿外科杂志》《机器人外科学杂志》常务编委

《临床泌尿外科杂志》《现代泌尿生殖肿瘤杂志》编委 

荣获“中华医学科技奖”、“华夏医学科技奖” 

主持完成多项临床科研工作，先后发表专业文章50余篇，编写专著2部

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