奥司他韦是如何对抗流感病毒的？看看它的身世就明白了

磷酸奥司他韦是一种高效的抗流感病毒药物, 属于神经氨酸酶抑制剂，可以缩短患者发热、症状缓解时间，降低流感所引起的如脑炎、肺炎、心肌炎、横纹肌溶解、脓毒性休克等并发症及死亡风险。因此，磷酸奥司他韦是目前国内使用最多的抗流感药物。

那么，奥司他韦究竟是如何对抗流感病毒的呢？要想知道这个，就必须先来了解一下其对手，即流感病毒是一种什么样的存在。

流感病毒属正黏病毒科，为有包膜 RNA 病毒，根据病毒内部的核蛋白和基质蛋白抗原的不同分为 A（甲）、B（乙）、C（丙）、D（丁）型。流感病毒表面有血凝素蛋白 HA 和神经氨酸酶蛋白 NA。

血凝素 HA 是流感病毒的主要抗原之一，能与呼吸道上皮细胞唾液酸受体结合而启动感染。而在上个世纪 40 年代，纽约洛克菲勒研究所的科学家们发现，流感病毒在低温条件下能让红细胞凝聚起来，而加热至 37℃ 时，聚集的红细胞就分开了，病毒也脱离了红细胞。

后来人们发现，让红细胞聚集起来的是流感病毒表面上一种叫血凝素的蛋白质，它能和细胞表面上的唾液酸结合，让病毒能够「混」进细胞里。让病毒脱离细胞的是病毒表面上的另一种叫神经氨酸酶的活性蛋白质，它能水解唾液酸（即神经氨酸的衍生物，所以这种酶就叫做神经氨酸酶）。流感病毒通过细胞内吞作用进入细胞，病毒基因组在细胞核内进行转录和复制。

在宿主细胞内完成复制、表达和组装之后, 大量新的子代病毒颗粒会以出芽的形式突出于宿主细胞, 但同时与宿主细胞通过凝血素——唾液酸相连接, 神经氨酸酶 NA 对流感病毒的繁殖至关重要，NA 以唾液酸为底物，催化唾液酸水解, 切断新的成熟病毒颗粒与旧的宿主细胞之间的联系, 使之可以自由移动并侵袭其他健康的宿主细胞。（看完这一大段的文字是不是有点晕，那么看看下面这段小视频，相信会让你的理解更直观。）

知道了流感病毒的生存技能，那么如何对付这些家伙呢？如果能够有一种药物能抑制住神经氨酸酶的活性，就可以阻止成熟的流感病毒脱离宿主细胞, 也就抑制了流感病毒的繁殖扩散，起到治疗流行性感冒的作用。要找到这种药物，就得知道神经氨酸酶长什么样。1983 年，澳大利亚分子生物学家破解了神经氨酸酶分子的立体结构，它是由 4 个一模一样的部分组成的，形状就像一个「田」字，正中央是个「口袋」，就是和唾液酸结合并将它水解的地方（图 1）。这个「窟窿」就是神经氨酸酶的活性中心，是一个由高度保守的由 11 个氨基酸序列构成的「口袋」，如果我们能找到一种化合物，把它「塞」进这个「口袋」里，细胞表面的唾液酸就被「堵」在外面，神经氨酸酶的活性不就被抑制住了？

图 1. 神经氨酸酶结构示意图

生物学家们自然的想到了外来的唾液酸，实验证明外来的唾液酸容易在「口袋」里掉出来，再仔细研究神经氨酸酶的分子结构、电荷及基团，澳大利亚研究人员尝试把唾液酸进行了改造，增加了外来唾液酸和「口袋」的结合力，1989 年，研究人员合成了一种唾液酸类似物，经过临床试验证明它确实能有效治疗流感，取名扎那米韦，由于无法被肠道吸收，不能口服，只能是做成粉末喷剂，吸入到肺里起作用。

这种方式不符合人们的用药习惯。人们还是希望能有一种类似的口服药物。1992 年，美国研究人员找到了新的设计思路，研究人员据此在计算机上设计出了 600 多种化合物，经化学家合成生物学家测试，在 1995 年底发现能够强烈抑制神经氨酸酶活性的化合物奥司他韦羧酸，并再次改造，最终，可以口服吸收的奥司他韦诞生了！

奥司他韦口服后吸收进体内，在肝脏和肠壁酯酶被分解成奥司他韦羧酸而发挥药效，以流感病毒的神经氨酸酶为进攻靶位，抑制病毒从被感染的细胞中释放，对甲型、乙型流行性感冒病毒均有强效抑制作用，经过临床试验后，1999 年奥司他韦被美国食品药品管理局批准上市，2001 年 10 月在我国上市，2006 年宜昌东阳光长江药业股份有限公司获得了原研罗氏的授权，生产工艺上继承了原研的优点并进行了改进，并自主开发的全球独家儿童颗粒剂型，更适合儿童使用。基于在磷酸奥司他韦（商品名：可威）工艺和剂型上的创新，此项技术因此获得了国家科技进步一等奖。

从上市后到现在的十几年里，磷酸奥司他韦在全球 100 多个国家得到了广泛应用。