重症行者翻译组 梁艳 译
背景
脓毒症休克占据着ICU休克病例中的绝大多数，是一种危及生命的疾病状态，需要临床医师及时识别和处理，才能为细胞提供足够的氧供。脓毒症相关的心血管功能障碍的初始表现主要是由医师在体格检查中基于脓毒症休克患者的临床表现来进行识别。从最早临床描述的“暖休克”和“冷休克”，到肺动脉导管的应用并实现床旁测量心输出量，到最后微创工具和超声心动图的临床应用，发现脓毒症休克与心功能障碍是紧密联系的。
脓毒症休克的发展与线粒体功能障碍及细胞信号通路失调有关，这些都会导致多器官损伤及衰竭，最后则是不可治疗的血流动力学不稳定及死亡。心脏是脓毒症中最易出现功能衰竭的器官之一；但这取决于所用的定义，脓毒症相关的心功能障碍的发病率可能会因定义不同而有所不同，发病率为10% - 70%不等。脓毒症相关的炎症反应失调已被认为与心肌细胞功能障碍直接相关，并引起广泛的心肌病，包括心室收缩或舒张功能受损，以及心输出量、氧输送不足，或原发性心肌细胞损伤。
因此，对于脓毒症休克患者来说，超声心动图检查有着重要的作用，根据基础的2D及M超检查，可以识别出许多与急性收缩功能障碍以及心室扩大相关的临床心脏表现（表1）。若具备更高的操作能力水平，还可以获得更全面的诊断。同时，还可以进行血流动力学评估和监测，包括彩色多普勒、频谱多普勒、组织多普勒成像、还有3D或斑点追踪。可以通过一些重症医学团体开发的相关专培项目来获得上述超声的操作技能和操作步骤。
各种各样的心脏改变可能都与脓毒症休克有关，尽管报告正常的研究并不少见。左心射血分数异常（LVEF）（即：收缩障碍，可能与全心功能失调有关，或表现为心尖运动不全和气球样变的特殊模式，伴有良好的基础LV收缩，并且几乎总是在几天内可逆），左心（LV）舒张功能障碍，右心（RV）功能障碍均已有相关研究提到过。虽然脓毒症休克复苏的重点是积极快速的液体复苏、以及血管升压药的全身使用来优化心脏前负荷、心输出量、和外周灌注，但是基础心功能的评估非常重要，应该常规进行床旁心脏超声心动图检查。
表1.休克患者的主要超声心动图特征
脓毒症心脏的病理生理学：心肌细胞损伤
在过去的20年里，脓毒症患者心肌功能障碍的病理生理学已被深入研究过，最初的研究认为是全心心肌缺血。然而，越来越多的动物研究及人体研究证据显示，并未发现明显的心脏细胞坏死，反而看到心肌功能障碍是可逆的，这使得最初的观点受到了挑战，后来被大家所否定。因此，观察研究的重点是心脏的功能异常，以及循环心肌“抑制因子”的潜在作用，而不是解剖异常。
在这种情况下，多种细胞内信号通路机制的改变被用来解释脓毒症心肌病的病理生理学，它影响胞浆钙（Ca2+）、肌丝功能和心脏收缩力，最终导致广泛的心脏异常，称为脓毒症心肌病。
脓毒症心肌病（正如其它脓毒症相关器官功能障碍一样）是由于宿主对感染的过度反应引起的。宿主通过识别受体，从而识别到病原体的存在，如Toll样受体（TLRs）。TLRs与不同的病原体相关分子模式（PAMPs）相互作用，如脂多糖（LPS），诱导核因子κB（NF-κB）和促炎症细胞因子激活。在LPS脓毒症动物模型中，干扰LPS引起的TLR4激活可改善心血管结局并降低死亡率。然而，在另一项动物研究中，TLR4、NLRP3和caspase-1的基因缺失并未改善严重脓毒症模型的心功能，尽管促炎细胞因子水平已经降低；这一发现可以解释为微生物的其他细胞壁成分，如脂蛋白，被模式识别受体识别，导致心肌细胞炎症和功能障碍。在细胞因子水平上，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在与脓毒症休克相关的心血管变化（包括心肌功能）中起关键作用，可能是因为其对一氧化氮（NO）和钙代谢以及β-肾上腺素受体下调的影响。
危害/损伤 - 相关分子模型
内源性配体/介质（危害/损伤-相关分子模型，DAMPs）被认为是组织损伤和细胞损伤的介质。与PAMPs相反，DAMPs起源于宿主体内。特别是，高迁移族蛋白B1（HMGB1）是在LPS存在下，由心肌细胞释放的DAMP；HMGB1介导肌浆网的钙释放，从而导致钙含量降低。
一氧化氮
NO由所有心脏细胞产生，在健康人和危重病人的心血管系统中发挥着不同的作用。脓毒症诱导的NO效应包括血管舒张、线粒体呼吸抑制和进一步释放促炎性细胞因子。大约10年前，在一项实验中，Bougaki等表明，NO合成酶（NOS）的激活可能会减少炎症细胞因子的合成，防止心肌功能障碍的发生。然而，目前的证据表明，脓毒症早期心肌功能障碍可能是通过心肌细胞NOS活化产生过量的NO，从而产生环磷酸鸟苷（cGMP）而发生的。NOS激活影响β肾上腺素能受体的下调、肌丝Ca2+反应的降低，以及最终增强NO形成，从而在线粒体功能障碍中发挥作用。
细胞内钙离子的代谢
脓毒症心肌病是心肌钙离子失调的最终结果。心脏中储存和准备释放的Ca2+的量由肌浆网Ca2+-ATP酶（SERCA2）调节。抑制ERCA2会损害心肌舒张松弛，也是Ca2+重新摄取到肌浆网受阻的次要原因。在多种微生物脓毒症的小鼠研究模型中也描述了内毒素血症后的SERCA2抑制，并且与射血分数下降和心功能不全有关。钙信号和代谢与线粒体功能有关，而线粒体功能在脓毒症中也会发生改变。
线粒体功能障碍
线粒体功能在脓毒症中受到显著影响，而其受影响的程度也与临床结果相关。脓毒症心肌病中描述了不同的线粒体功能特征，包括线粒体构成的结构改变（肿胀、内部囊泡形成和嵴异常）、线粒体DNA损伤、线粒体渗透性转换的升高以及细胞色素C氧化酶活性的抑制。
线粒体损伤的最终结果是ATP生成的改变，这种代谢状态的持续可能激活细胞内途径，导致细胞凋亡。然而，由于心肌细胞死亡似乎不是脓毒症心肌病的主要特征，细胞可能通过降低整体代谢活动和进入某种“冬眠”来适应其代谢，以防止死亡。
脓毒症心功能障碍：超声心动图在临床评估的作用和对预后的影响
脓毒症引起的左心收缩功能障碍及预后
左心射血分数（LVEF）
LVEF降低是脓毒症心肌病的常见特征，LVEF是评估左室收缩功能的常用指标。然而，尽管在ICU和心脏病学中，LVEF经常用于评估左室收缩功能障碍，但它仍是基于重要的几何假设的，更重要的是，它还高度依赖于全身心血管状况。LVEF是一个依赖性变量，它基于前负荷（即：与液体复苏和血管活性药物输注相关的容积状态、内皮损伤程度和血管渗漏的存在）和后负荷（即：与血管麻痹和血管收缩剂给药相关的脑室-动脉偶合）之间复杂的生理相互作用情况。因此，LVEF的变化不能准确反映内在心肌收缩力的真实变化，其估计值往往不符合脓毒症患者的临床结果。较高的LVEF可能与继发于血管麻痹的后负荷降低更显著相关，最近的一项研究表明，与LVEF正常（55–70%）的患者相比，LVEF高（＞70%）的脓毒症患者死亡率更高。相比之下，脓毒症休克存活者LVEF反常降低的初步证据在随后的研究中并未得到证实。最近的几项Meta分析研究了脓毒症患者LVEF的预后价值，结果表明，LVEF与死亡率无关。
左室收缩功能与组织多普勒成像
组织多普勒成像（TDI），是一种基于高振幅、低频脉冲波多普勒的方法，是一种较为容易估计左室收缩功能的方法，并可作为“常规”LVEF的替代指标。TDI似乎受负荷状态的影响较小，因此，可能更适合于脓毒症患者LV收缩功能障碍的研究。在二尖瓣环处使用s′波对左室收缩功能进行TDI评估，被认为是左室纵向收缩功能的有用指标，可能比使用LVEF更具有优势，正如先前在心脏病患者中所证明的那样。直接测量s′波的TDI评估，无需整合其他参数或算法（如左室舒张功能），不依赖几何参数（如LVEF），即使超声心动图窗获得并不理想（不需要完全显示左室）也可以进行。根据采样区域，通过在二尖瓣环（s′）处测量的收缩期峰值速度对左室收缩功能的TDI评估，在成人非危重病患者中的参考值为8–10 cm/s，在室间隔水平上则较慢。
然而，尽管s′波速度在ICU中的应用前景广阔，但最近一项Meta分析显示，在13项针对ICU脓毒症患者的研究中，存活患者和非存活患者的s′波速度的使用没有显著差异（标准化平均差[SMD]0.20，95% CI -0.18，0.59；预测区间 -1.15，1.56），总化异质性高（I2=80%）。这一发现强化了这样一个信息，即收缩功能障碍似乎在脓毒症患者的预后中不起主要作用，正如先前关于LVEF作用的报告所述。
左室收缩功能与斑点追踪超声心动图
另一种超声心动图检查方法 - 斑点追踪超声心动图，于2004年首次被描述为一种基于非多普勒和角度无关的左室功能测量方法，正在成为一种更好的左室固有功能指标。基于一种半自动算法跟踪心肌中声学“斑点”的位移，测量心肌段长度的变化。与LVEF相比，斑点追踪超声心动图受到心室负荷状况、心肌顺应性和后负荷特性变化的影响程度极小，因为它是直接测量心肌变形情况的。斑点追踪超声心动图最常用的测量单位是心肌的形变，定义为收缩末期心肌纤维长度相对于舒张末期心肌纤维原始长度的变化，以百分比表示。形变可以在纵向、径向和周长方向上测量。全心纵向形变，即所有17个心肌节段的平均纵向形变，已被证明是最一致的可重复指标。然而，斑点追踪超声心动图比TDI需要更高的图像清晰度。
全心纵向形变正在成为评估脓毒症休克患者的新工具；然而，目前几乎还没有可用的数据。五年前，一项系统综述报告了只有10项在ICU患者中进行了研究，而其中因脓毒症休克入院的患者极少。有趣的是，作者报道，对严重脓毒症和脓毒症休克患者进行斑点追踪超声心动图分析的总体可行性在63%到98%之间。在这些研究中，Ng等纳入了33名脓毒症休克患者和29名匹配的脓毒症但没有休克的患者。第一组有着更大的全心纵向形变（-14.5% vs -18.3%，P<0.001），心肌形变在诊断和恢复上有所不同（-14.5% vs -16.0%，P=0.01），而常规超声心动图评估在两组之间并无差异。类似的还有，Shahul等研究表明，脓毒症休克24小时后全心纵向形变发生恶化，但LVEF并没有显著变化。最近的一项研究，纳入了90例脓毒症休克患者进行了类似的研究，并与37例脓毒症但无休克的患者进行了匹配，发现脓毒症休克患者的全心纵向形变比对照组患者显著降低（-14.6 ± 3.3 vs. -17.1 ± 3.3; p＜0.001）。此外，亚临床左室收缩功能障碍，定义为全心纵向形变的界值≥ -15%，在脓毒症休克组中有50例（55.6%），对照组中有6例（16.2%）（P<0.05）。
左心舒张功能障碍
在危重病人中，TDI主要通使用e′波和E/e′比值来评估左室舒张功能。根据最近的建议，这两个参数被认为是LV舒张功能障碍诊断和分级的重要指标。二尖瓣环（e′）的舒张早期速度反映了心肌松弛，有证据表明脓毒症患者的死亡率与反映左室舒张功能恶化的TDI参数之间存在显著相关性。
大约20%的脓毒症患者表现出左室舒张功能障碍，这也可能与同时使用血管升压药和容量复苏疗法有关。这种情况下，在只有少数几项纳入的患者人数（21-54例）也相对较少的研究发表之后，第一项纳入了262例ICU患者的大型观察性研究，结果显示心脏舒张功能障碍是严重脓毒症及脓毒症休克患者早期死亡的最强独立预测因子，甚至经过疾病严重程评分、少尿、低左心每搏指数、以及最低的动脉血氧饱和度等校正之后，也是一样。此外，尽管舒张功能不全与年龄、高血压、糖尿病和缺血性心脏病之间存在已知的相关性，但舒张功能不全是一个比年龄和其他合并症更强的独立的死亡预测因素。
已有两项Meta分析证实了LV舒张功能障碍与死亡率之间的关系。Sanfilippo等检索了16项严重脓毒症和/或脓毒症休克研究的数据，共纳入1507名患者。死亡率与较低的e′（SMD 0.33；95%CI 0.05,0.62；P=0.02）和较高的E/e′（SMD -0.33；95% CI -0.57，-0.10；P=0.006）之间存在显著相关性。在之前的荟萃分析中，同一组报告了305名患者中的48%患有某种程度的舒张功能障碍（报告的发病率从20%到57.1%，三项研究报告的发病率为50%或更高），此外，最长随访期内，舒张功能不全患者的死亡率明显高于舒张功能正常患者（相对风险[RR]1.82，95% CI 1.12–2.97，P=0.02）。
脓毒症右室收缩功能障碍及预后
大多数关于感染性心肌病病理生理学的研究主要集中于LV收缩和舒张功能障碍，而RV功能障碍很少受到关注。RV的超声图像获取更具挑战性，关于应使用哪些超声参数来定义RV功能障碍，目前尚缺乏共识。此外，RV和LV在解剖学和功能上通过一个共同的室间隔串联在一起，导致心室间相互依赖。最后，脓毒症患者的RV功能障碍是多因素的，可能与直接心肌抑制或前负荷改变有关，或与低氧血症、高碳酸血症和相关急性呼吸衰竭的机械通气导致RV后负荷增加有关。然而，随着人们对右心的关注越来越多，发现右心在脓毒症的心肌功能障碍中也可能发挥着重要和独立的作用。在使用有创工具对脓毒症患者RV功能障碍进行早期研究后，无创的超声TDI对RV功能的评估越来越受欢迎。
早在2013年，Harmankaya等首次报告了55名ICU患者的RV-TDI参数记录（RV心肌收缩期峰值速度[Sm，cm/s]和心肌性能指数[MPI]），以及标准超声心动图评估。最严重的脓毒症或脓毒症休克患者和未存活患者的RV-Sm值显著降低，未存活患者的RV-MPI值显著升高。
2017年，Vallabhajosylla等进行的一项大型研究应用了多模态美国超声心动图学会（ASE）RV功能障碍诊断标准，发现孤立性RV功能障碍的高患病率与长期（1年）死亡率相关。388例患者中有214例（55%）存在RV功能障碍。100例（47%）患者出现孤立性RV功能障碍，114例（53%）患者出现合并RV和LV功能障碍。在脓毒症和脓毒症休克患者中，孤立性RV功能障碍与1年生存率降低独立相关（危险比[HR]1.6 [95% CI 1.2–2.1，P=0.002）。最近，Lanspa等报告393名患者中有48%的患者存在RV功能障碍，这种情况与死亡率增加有关（OR 3.4，95% CI 1.7–6.8，P=0.001），但LV收缩功能障碍则无此相关性（OR 0.63，95%可信区间0.3–1.2，P=0.32）。Vallabhajosylla等于2020年对10项研究进行了Meta分析，共包括了1373名患者，并报告了477例（34.7%）的RV功能障碍。RV功能障碍与较高的短期死亡率（总体OR 2.42 [95% CI 1.52–3.85]，P=0.0002）；中度异质性）和长期死亡率（总体OR 2.26 [95% CI 1.29–3.95]，P=0.004）；低异质性）相关。
突破超声心动图：整合临床和超声心动图参数的脓毒症休克心血管状态分型
对脓毒症心脏的理解和心电图评估的广泛应用的最新进展显示了过去所用方法的内在局限性，这些方法过于关注特定的预定义“时间点”（即早期、晚期）或孤立的心血管因素（例如，右心室、左心室、外周阻力）。众所周知，脓毒症相关的心血管功能在同一患者中是可变的。心血管脓毒症表型的表征应使用更广泛和多变量的方法进行管理，如新提出的“分类型”方法，而无需任何心脏功能障碍的先验标准。在Geri等进行的这项研究中，他们结合了从310名患者身上获得的超声心动图和临床血流动力学测量结果。从中获得了五种不同的心血管状态类型，分别是：血流动力学特征与“复苏良好”相对应的患者（16.9%，第1组）、LV收缩功能障碍患者（17.7%，第2组）、高动力特征的患者（23.3%，第3组）、RV衰竭的患者（22.5%，第4组）和持续低血容量的患者（19.4%，第5组）。这一新方法可能有助于在床边制定治疗方案，并为血流动力学支持（即需要液体或正性肌力支持）提供有针对性/个性化的药物治疗。
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