2021年，全球因糖尿病造成的死亡人数高达670万人，约每5秒就有1人死亡。当前，糖尿病导致了至少9660亿美元的医疗支出，该支出在过去15年中增加了316%。针对这一疾病还有很多未被满足的临床需要，需要研发创新药物来改变疾病的不良预后。本文梳理了2021年度糖尿病新药治疗进展，供各位同道参考。
1.基础胰岛素GLP-1RA注射液诺和益在中国获批
诺和益是基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）注射液，由德谷胰岛素和利拉鲁肽组成，每剂量单位含1单位德谷胰岛素和0.036 mg利拉鲁肽，机制互补，多靶向作用于2型糖尿病多项病理生理机制，一天注射一次，控制全天血糖，HbA1c<7%的患者比例高达89.9%，降低低血糖发生风险且体重获益明确，将为患者带来易于掌控的血糖管理，助力中国2型糖尿病患者高质量血糖达标。
2. 基础胰岛素与GLP-1RA的复方制剂与预混胰岛素的头对头比较研究
iGlarLixi是一种注射类降糖药，由甘精胰岛素100U/mL与利司那肽按固定比例组合而成。一天一次注射。
● TRIM-D结果显示，与使用预混胰岛素的患者相比，使用iGlarLixi治疗的患者在依从性、糖尿病管理和心理健康等方面有更大程度的改善。
● GTEE结果显示，使用iGlarLixi治疗后，患者报告糖尿病完全控制率约为预混胰岛素治疗组的2倍, 同样, iGlarLixi治疗组中报告患者糖尿病完全控制的医生比例也约为预混胰岛素治疗组的2倍。
3. 胰岛素周制剂改变糖尿病的管理现状
在未接受胰岛素治疗的2型糖尿病（T2DM）患者中，胰岛素icodec周制剂（每周注射一次）相比甘精胰岛素（每日注射一次），采用严格的剂量滴定方案（每周剂量增加28个单位）和更为积极的空腹血糖目标（3.9-6.0mmol/L），在降糖疗效（降低HbA1c）和安全性（严重低血糖事件发生频率）方面，两者表现出了相似的结果。在连续血糖监测的15和16周期间，主要结果指标——TIR（3.9-10.0 mmol/L）icodec组在统计学上显著优于甘精胰岛素，并且在数值上优于非负荷剂量方案。低血糖发生率与甘精胰岛素U100相当，且不受初始负荷剂量的影响。
Weekly Basal Insulin Fc（BIF）是当前另外一款备受关注的胰岛素周制剂，其为一种融合蛋白，结构上将一种新的胰岛素单链变体与人lgG-Fc结构域结合。➤HbA1c改善不劣于德谷胰岛素：在第32周时，所有治疗组均较基线血糖均有显著改善（p＜0.001），BIF组在HbA1c的改善方面不劣于德谷胰岛素。且无夜间低血糖前提下，实现HbA1c＜7%的比例，BIF与德谷胰岛素相似。
低血糖风险：与德谷胰岛素相比，BIF组低血糖发生率明显更低，大多可自行或通过口服碳水化合物恢复。
4.儿童2型糖尿病患者首个每周一次GLP-1受体激动剂研究公布
一项24周、随机双盲、安慰剂对照的3期临床试验结果公布。试验共入组82名年龄在10~17岁间的患者，受试者随机接受2 mg艾塞那肽缓释剂或安慰剂。试验的主要疗效终点是第24周时，糖化血红蛋白（HbA1c）较基线的变化。试验结果表明，安慰剂组（n=24）HbA1c与基线相比升高0.45%（p<0.05），艾塞那肽缓释剂组（n=58）HbA1c与基线相比平均下降0.25%（p<0.05）。
5. finerenone造福更多糖尿病肾病患者
finerenone是一款非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）。它能够阻断盐皮质激素受体（MR）的过度激活。MR的过度激活可能导致纤维化和炎症，而纤维化和炎症是导致肾脏永久性结构损伤的因素之一。
FIGARO-DKD这项试验中，在已经接受最大耐受剂量血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的情况下，使用Kerendia将伴有CKD的2型糖尿病患者首次出现心血管死亡或非致死心血管事件的风险降低13%（HR=0.87， 95% CI，0.76-0.98， p=0.0264）。
6. 减肥又增肌！治疗肥胖症新疗法
Bimagrumab是一款靶向激活素II型受体（ActRII）的潜在“first-in-class”的单克隆抗体，可阻断包括激活素A和肌生长抑制素在内的配体结合，并刺激骨骼肌生长。2期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，在未减少热量摄入的情况下，它在大幅度减少了2型糖尿病和肥胖患者的总体脂同时，还增加了患者的瘦体重（肌肉量），并改善了血糖水平。使用bimagrumab治疗48周后，受试者总脂肪量减少达20.5%，总肌肉量增加达3.6%。
7. 显著降低糖尿病患者心血管事件风险，双重SGLT抑制剂3期试验
口服SGLT1/2双重抑制剂sotagliflozin（商品名为Zynquista），SCORED试验在10584例伴有2型糖尿病、慢性肾病和心血管疾病风险的患者中，评估了标准治疗+sotagliflozin与安慰剂相比的心血管疗效。Sotagliflozin组的复合心血管终点降低26%，3个月内获益明显。安全性上，该项试验的总体耐受性与安慰剂相当。
8. 创新减肥疗法：普通肥胖患者12周体重下降超过10%
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）/胰高血糖素pemvidutide在治疗肥胖症的首个人体临床试验中获得积极结果。接受剂量为1.8 mg的pemvidutide治疗的患者在12周时平均体重下降10.3%。
9. GIP/GLP-1受体双重激动剂tirzepatide
该药是基于天然GIP肽序列生成的多功能多肽，它能够同时与GIP和GLP-1受体结合。它的平均半衰期为5天，让患者可以每周接受一次注射
与甘精胰岛素相比，三种剂量的tirzepatide均表现出更好的疗效，更大程度降低患者的糖化血红蛋白水平（最高剂量2.58% VS. 1.44%）和体重（最高剂量-11.7 kg VS +1.9 kg），且在2年内展现出持续疗效。
在5项SURPASS临床试验中，tirzepatide一致地降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白水平-2.6%，降低幅度显著优于安慰剂或者活性对照组。同时，它也一致性降低患者的体重，最高剂量组可以将患者体重降低10%以上。它将主要心血管事件（MACE-4）的风险降低19%。
10.司美格鲁肽减肥结果公布
在针对普通肥胖症患者的临床试验中，司美格鲁肽获得了优异的减肥效果，与生活习惯改变联用，平均降低患者体重超过15%，对照组的患者体重只降低2.5%。
胰淀素类似物cagrilintide与司美格鲁肽联用，已经在1期临床试验中获得更积极的减肥结果。目前它正在2期临床试验中接受检验。
11.口服GLP-1受体激动剂来了
辉瑞（Pfizer）公司开发的小分子GLP-1受体激动剂danuglipron近日在治疗2型糖尿病患者的1期临床试验中也获得积极结果。它目前在2期临床试验中接受评估，治疗肥胖症患者。
12.新款胰岛素增敏剂获批上市
西格列他钠是微芯生物自主设计、合成、筛选和开发的新一代胰岛素增敏剂，国家1类新药，化学结构完全不同于噻唑烷二酮类（TZD）的构型限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂（Configuration-restricted PPAR pan agonist），可适度平衡激活PPARα、γ和δ三个受体亚型，更有效地抑制由肥胖及炎症因子激活的CDK5对PPARγ的磷酸化，从而选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达。因此在2型糖尿病治疗中，不但可以控制血糖，还可以治疗患者通常伴发的脂代谢及能量代谢紊乱，进而有益于心血管并发症的预防和控制，成为一个新型且更为综合的2型糖尿病潜在药物治疗手段。
13. GKA“修复”人体葡萄糖传感器：糖尿病治疗的新策略
多扎（Dorzagliatin）是一种口服、小分子的GK（葡萄糖激酶）正向变构调节剂（GKA）。在健康成年人中，GK是一种酶，对葡萄糖具有适当的敏感性，因此血液中葡萄糖水平升高时，GK的活性相应升高。而在2型糖尿病患者中，GK的功能受损，即使在葡萄糖水平升高时，GK也保持不活跃状态。多扎是全球范围内首个提交新药上市申请的葡萄糖激酶激动剂类(GKA)糖尿病治疗药物，预计于2022年第一季度获批上市，有望成为在中国首先上市的全球首创新药(First-in-Class)。通过修复葡萄糖激酶（GK）活性，多扎格列艾汀（Dorzagliatin）有提高对葡萄糖的敏感性，改善胰岛素早相分泌和肝脏葡萄糖的储备功能，重塑血糖稳态的潜力。
总之，创新药物将改变糖尿病患者的命运，改善其结局，未来可期！
专家简介：邹大进教授
上海市第十人民医院教授、主任医师，博士生导师；同济大学医学院肥胖研究所名誉所长；上海市甲状腺疾病研究中心主任；2017年首届国之名医；中国医师协会内分泌代谢医师分会第一至第四届副会长；上海市医学会糖尿病学会前任主任委员，上海市医师协会内分泌代谢医师分会副主任委员；《中华糖尿病杂志》副总编辑，《上海医学》副主编；曾获军队科技进步二等奖、军队医疗成果二等奖等；著有《实用肥胖病学》、《你能战胜糖尿病》、《糖尿病并发症防治》等专著；曾任第二军医大学长海医院内分泌科主任（1999-2013）；曾任中华医学会第六、七、八届糖尿病学分会副主任委员（2009-2018）。
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