从「他汀时代」到「后他汀时代」，降血脂药物层出不穷，主要用于降低血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），然而 LDL-C、血压、血糖水平得到很好控制的患者仍有较高的心血管疾病风险，这部分风险被称为「心血管残余风险」。那么如何进一步降低心血管残余风险呢？这就不得不提到另一种心血管疾病的独立危险因素脂蛋白（a）了。
脂蛋白（a）是什么？
脂蛋白（a）即 Lp（a），是一类由肝脏合成的糖蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白（a）构成，主要受个体遗传基因影响，与年龄、性别等关系不大。高水平的脂蛋白（a）与多种心血管疾病（CVD）相关，特别是动脉硬化性心血管疾病及钙化性主动脉瓣狭窄，可通过促动脉粥样硬化、促血栓形成和促炎过程增加心血管疾病的风险，为心血管疾病的独立危险因素[1-3]。
脂蛋白（a）水平高于 50mg/dl 与心血管疾病风险增加相关[4]。研究表明，二级预防中脂蛋白（a）降低 50mg/dL，可能使 CVD 风险降低 20%[5]。
如何有效降低脂蛋白（a）？
烟酸以及 PCSK9 可以降低血浆中脂蛋白（a）水平的 20%～30%，效果尚不理想[3]。随着反义寡核苷酸技术的发展，新型降脂药物 Pelacarsen即APO（a）-LRx 出现，是与 N-乙酰化的半乳糖胺（GalNAc）以三价态的方式共价偶联的反义寡核苷酸，该反义寡核苷酸能靶向载脂蛋白（a）的 mRNA，使载脂蛋白（a）的表达减弱，进而降低了脂蛋白（a）的合成和分泌。
GalNAc 是肝细胞特异性去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的靶向性配体，其能使该药物靶向肝脏，增加药物的特异性与安全性[6]。
具体药物的效果如何呢？让我们来看看发表在新英格兰杂志上关于 APO（a）-LRx 的 II 期临床试验结果。
大咖结语
脂蛋白（a）近年来逐渐受到心血管治疗领域的重视。多项研究表明脂蛋白（a）作为心血管疾病的独立危险因素，对多项心血管疾病都有显著影响，尤其是急性心肌梗死和脑卒中，以及糖尿病患者的预后分层。但是，现有的治疗方案对脂蛋白（a）的降幅并不理想，不能够有效控制并且降低其带来的心血管风险。
新型降脂药物 Pelacarsen（APO(a)-LRx）为我们提供了降低脂蛋白（a）的新思路。通过反义寡核苷酸与 GalNAc 结合的靶向递送技术，Pelacarsen 可特异抑制肝脏载脂蛋白（a）mRNA 的表达，从根源上减少了脂蛋白（a）的合成。本研究显示，Pelacarsen 对脂蛋白（a）的降低程度呈剂量依赖性，最高可达 80%，在脂蛋白（a）的管理上取得了突破性的进展，独特的作用靶点丰富了药物调节血脂的途径。
我们相信「后他汀时代」调脂药物百花齐放的局面会逐步降低心血管残余风险，终将使患者全面获益。目前对于 Pelacarsen 更大规模的 Ⅲ 期临床试验仍在进行中，我们拭目以待。
大咖简介
李建军（MD, PhD）
主任医师，教授，博士研究生导师
● 阜外医院原冠心病中心副主任 血脂中心主任
● 国际动脉粥样硬化中国分会常务理事
● 欧洲和美国心血管病学会会员（FESC / FACC）
● 亚太代谢与心血管疾病联盟理事等学术兼职 20 余项
● 国内外 30 余种心血管专业杂志副主编 编委
● 在 Circ Res, Diabetes Care、Clin Chem、ATVB、Hypertension 等 SCI 源期刊发表论文 320 余篇，影响因子总积分 850 余分。
● 获省部级科技成果奖 4 项（第一完成人）
● 2020 年全国心血管学术影响力排名第 3
● 美国斯坦福大学例为 2% 世界顶级科学家名录
项目审核：孙楠
内容策划：高洁
参考文献：
1.Fras Z. Increased cardiovascular risk associated with hyperlipoproteinemia (a) and the challenges of current and future therapeutic possibilities. Anatol J Cardiol. 2020 Jan;23(2):60-69. doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2019.56068. PMID: 32011323; PMCID: PMC7040869.
2.Kassner U, Schlabs T, Rosada A, Steinhagen-Thiessen E. Lipoprotein(a)--An independent causal risk factor for cardiovascular disease and current therapeutic options.AtherosclerSuppl.2015May;18:263-7.doi: 10.1016/j.atherosclerosissup.2015.02.039. PMID: 25936335.
3.Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol. 2017 Feb 14;69(6):692-711. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.042. PMID: 28183512.
4.Séguro F, Bérard E, Bongard V, Ruidavets JB, Taraszkiewicz D, Galinier M, Carrié D, Ferrières J. Real life validation of the European Atherosclerosis Society Consensus Panel lipoprotein(a) threshold of 50mg/dL. Int J Cardiol. 2016 Oct 15;221:537-8. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.07.018. Epub 2016 Jul 5. PMID: 27423079
5.Madsen CM, Kamstrup PR, Langsted A, Varbo A, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a)-Lowering by 50 mg/dL (105 nmol/L) May Be Needed to Reduce Cardiovascular Disease 20% in Secondary Prevention: A Population-Based Study. Arterioscler ThrombVasc Biol. 2020 Jan;40(1):255-266.doi:10.1161/ATVBAHA.119.312951. Epub 2019 Oct 3. PMID: 31578080.
6.Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif JC, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, Shapiro MD, Stroes ES, Moriarty PM, Nordestgaard BG, Xia S, Guerriero J, Viney NJ, O'Dea L, Witztum JL; AKCEA-APO(a)-LRx Study Investigators. Lipoprotein(a) Reduction in Persons with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2020 Jan 16;382(3):244-255. doi: 10.1056/NEJMoa1905239. Epub 2020 Jan 1. PMID: 31893580.
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