糖尿病患者的血脂管理︱IDF2021

编者按：

2021年国际糖尿病联盟（IDF）大会于12月6~11日线上召开。12月8日，在糖尿病与血脂管理的专题会议环节，Alberico Catapano教授、Maciej Banach教授及David Preiss教授分别就他汀类药物与2型糖尿病、糖尿病降LDL-C治疗的其他选择以及糖尿病患者高甘油三酯的管理进行了演讲与讨论。

他汀类药物与2型糖尿病

Alberico Catapano教授从他汀药物的指南推荐出发，对某些不良反应的相关循证证据以及最新的真实世界数据展开了讨论。

众所周知，LDL-C是动脉粥样硬化疾病的致病因素，糖尿病患者动脉粥样硬化疾病的相对风险的降低与LDL-C的降低降幅相关。应用他汀、依折麦布及PCSK9降低LDL-C至<1.4mmol/L（55mg/dl）是有效且安全的，降低LDL-C治疗的强度应根据动脉粥样硬化疾病风险而定。

指南推荐：

糖尿病相关风险评估及LDL-C治疗目标如下（图1）：

极高危：糖尿病合并靶器官损害，＞3个主要危险因素或早发的长期（＞20年）1型糖尿病，10年总体CVD风险SCORE评分≥1%，LDL-C治疗目标为1.4mmol/L（55mg/dl）

高危：无靶器官损害的糖尿病，患糖尿病≥10年或伴其他危险因素，10年总体CVD风险SCORE评分≥5%且＜10%，LDL-C治疗目标为1.8mmol/L（70mg/dl）。

图1.根据不同心血管疾病风险类别LDL-C的治疗目标

中危：年轻糖尿病患者（1型糖尿病<35岁、2型糖尿病<50岁）且患糖尿病<10年，无其他危险因素，10年总体CVD风险SCORE评分≥1%且＜5%，LDL-C治疗目标为2.6mmol/L（100mg/dl）。

低危：10年总体CVD风险SCORE评分＜1%，LDL-C治疗目标为3.0mmol/L（116mg/dl）。

新的血脂管理指南强烈鼓励“高强度降脂治疗”（不必要是高剂量他汀），在所有ASCVD风险等级均推荐更低的LDL-C治疗目标。
糖尿病患者，基于临床特点，被定义为ASCVD风险极高危及高危（无论未来10年ASCVD风险如何）。
糖尿病患者无论是否有ASCVD，与无糖尿病人群一样，都能从降LDL-C治疗中得到同等获益（LDL-C每降低1mmol/L所带来的ASCVD风险的相对降幅）；但较基线相似的无糖尿病人群，由于糖尿病患者绝对风险更高，可从中获得更高的绝对风险下降。

他汀与新发糖尿病风险：

从目前的研究结果来看，他汀的确显示有致糖尿病特性，使用他汀的人群较未使用的人群新发糖尿病更多。且在单个他汀的分析中，均有此类趋势，说明这是他汀的类效应。这些观察提示在临床实践中，医生需要对服用他汀的患者，尤其是糖尿病前期或是已有糖尿病风险的患者进行监测。然而相较于他汀降脂治疗所带来的巨大心血管获益来说，新发糖尿病的疾病负担目前还很难被量化。

糖尿病降LDL-C治疗的其他选择

Maciej Banach教授提到对于他汀的致糖尿病类效应，匹伐他汀似乎是例外。在CHIBA研究中，对于代谢综合征的患者，匹伐他汀较阿托伐他汀更多降低LDL-C，且能升高HDL-C。

2019年EHJ对于很高危及极高危患者，推荐联合降脂作为一线治疗。推荐在极高危患者，直接启动他汀+依折麦布+PCSK9靶向治疗，那么PCSK9表现如何呢？

关于Odyssey研究数据的分析，Alirocumab在糖尿病及非糖尿病患者显示了相似的疗效及安全性，在不同血糖代谢（一般人群、正常血糖、糖尿病前期及糖尿病）分组中主要心血管事件（MACE）相对风险降低幅度基本一致，因糖尿病患者相对风险更高，在糖尿病患者绝对风险降低更多。Evolocumab在FOURIER研究关于糖尿病及非糖尿病患者的预设分析中也显示了类似的趋势，糖尿病患者主要终点风险下降17%，而非糖尿病患者下降13%。

Inclisiran是一款降低胆固醇的在研RNAi创新疗法，ORION系列研究（1~12）已有部分完成、部分进行中，现有的数据显示，在180天时，所有患者对Inclisiran均有应答，LDL-C平均降幅达52.6%，最高降幅达80.9%，且疗效持续超过18个月。

糖尿病患者的高甘油三酯管理

David Preiss教授讲述了目前主要的降甘油三酯的药物治疗：他汀、烟酸、高剂量omega-3及联合治疗，并依据不同甘油三酯水平的患者类型推荐不同的治疗策略。

对于轻中度甘油三酯升高的糖尿病患者来说，这类患者也是最常见的，主要目标是预防CVD，而不是降低甘油三酯水平，他汀仍旧是最优选择。只有当患者Apo-B（载脂蛋白B）水平极高时考虑联合降脂治疗，且所选联合药物应能明显降低Apo-B水平。
而对于甘油三酯显著升高的患者来说，主要目标是预防胰腺炎，因此快速控制甘油三酯水平非常重要，如果需要应选择降低甘油三酯的药物（如烟酸）。目前烟酸主要应用于显著升高的甘油三酯及III型血脂异常，虽然烟酸与心血管风险降低的关联不显著，但POST-HOC研究分析显示在高甘油三酯合并低LDL-C人群烟酸降低心血管风险效果更明显。
不同高剂量Omega-3临床试验，STRENGTH和REDUCE IT研究设计相似，结果却大相径庭。可能是选择了不同的安慰剂对照组，矿物油对血脂的非中性影响可能是REDUCE IT达到阳性结果的部分原因。
在降低甘油三酯水平的治疗中，尤其是降低心血管风险方面，重要的似乎不是甘油三酯的降幅本身，而是Apo-B的水平。以LPL（脂蛋白脂肪酶）通路为靶点的治疗可能是将来治疗甘油三酯的新方向，血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)抑制脂蛋白脂肪酶活性，增加甘油三酯和其他脂质水平。ANGPTL3抑制剂Evinacumab用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的3期临床结果表明，Evinacumab可使HoFH患者LDL-C降低至接近正常水平。

总结

指南认可LDL和包含Apo-B在内的其他脂蛋白引起ASCVD，并推荐通过降低LDL和其他包含Apo-B脂蛋白来降低ASCVD风险。指南推荐应同时基于基线血脂水平和ASCVD风险水平决定降血脂治疗强度。对于很高危及极高危患者，推荐联合降脂作为一线治疗。对于轻中度甘油三酯升高的糖尿病患者来说，主要目标是预防CVD，他汀仍是最优选择。对于甘油三酯显著升高的糖尿病患者，主要目标是预防胰腺炎，因此快速控制甘油三酯水平非常重要，如果需要应选择降低甘油三酯的药物（如烟酸）。