*仅供医学专业人士参考
急性心源性肺水肿（ACPE）是一种伴有进行性呼吸衰竭的应激性情况，除非采取治疗措施，否则可能在数小时或数分钟内导致心肺衰竭。
数百年来，吗啡一直用于治疗ACPE患者，有学者认为具有短时抗焦虑效果和轻度呼吸抑制的药物（如咪达唑仑）可用于替代吗啡，但截止目前，还没有一个关于苯二氮䓬类药物用于治疗ACPE的随机对照试验。
近期，European Journal of Heart Failure杂志发表了MIMO试验（多中心、开放标签、随机对照试验）的结果，比较咪达唑仑与吗啡在ACPE中的作用。一起来看看吧。
据报道，在急诊科诊断为急性失代偿性心力衰竭（HF）或失代偿心衰的患者中，有11%呈现ACPE这种临床表现，而在入住重症监护病房的心脏病学科室的心衰患者中，这一数字上升到了50%。
由于ACPE的初始事件涉及具有高毛细血管压力的血流动力学肺淤血，利尿剂、非侵入性治疗（NIV）和血管扩张剂构成了初始治疗的关键。数百年来，吗啡一直用于ACPE患者，因为它可以减少呼吸困难和焦虑，并改善伴随高血压危机的血管收缩。
侧重于具有短时抗焦虑效果和轻度呼吸抑制的药物（如咪达唑仑）的替代方法可能是有用的。苯二氮䓬类药物作为安全的抗焦虑药物已经使用了几十年，一些研究者认为它们可以作为吗啡的替代品来治疗ACPE。在苯二氮䓬类药物中，咪达唑仑静脉给药，半衰期短，容易控制潜在的不良事件。到目前为止，还没有一个随机对照试验用于治疗ACPE的苯二氮䓬类药物。
MIMO试验是多中心、开放标签、随机对照试验，比较咪达唑仑与吗啡在ACPE中的作用。其正面比较咪达唑仑与吗啡在ACPE患者中的疗效和安全性。值得注意的是，MIMO研究的设计是将咪达唑仑与吗啡进行比较，没有设置安慰剂组。这是因为，即使吗啡（以及咪达唑仑）可能与ACPE患者的死亡率增加有关，但对这些极度痛苦的患者不提供症状缓解在伦理上是不可接受的。
在七个西班牙急诊诊室（EDs）进行了一项随机、多中心、开放标签、盲法的临床试验。
临床诊断为ACPE并伴有呼吸困难和焦虑的18岁以上患者,
在到达急诊室时被随机分配（1:1）接受静脉注射咪达唑仑或吗啡。
通过院内全因死亡率来评估疗效终点。
通过严重不良事件（SAE）报告来评估安全性终点，
复合终点包括30天的死亡率和SAE。
分析是在意向治疗的基础上进行。
在安全监测委员会进行了计划中的中期分析后，该试验被提前停止。
有111名患者被随机分配：
55人接受咪达唑仑，56人接受吗啡。
主要终点没有明显差异：
院内死亡率：咪达唑仑vs 吗啡 12.7% vs 17.9%；
RR 0.71，95%置信区间[CI]0.29-1.74；P = 0.60。
咪达唑仑与吗啡相比，SAE较少, 复合终点也较少
SAE 18.2% vs. 42.9%；RR 0.42，95% CI 0.22-0.80；p=0.007，
复合终点 23.6% vs. 44.6%；RR 0.53，95% CI 0.30-0.92；p=0.03。
这是第一个评估吗啡对ACPE患者临床效果的临床试验。MIMO试验的结果并不排除没有接受任何一种研究药物（咪达唑仑或吗啡）的患者可能会增加不良后果的风险，因为MIMO试验不包括安慰剂组。MIMO试验假设咪达唑仑可以充分控制焦虑和呼吸困难，而不会对心血管或呼吸系统产生负面影响，反过来，它可以接近于构成类似安慰剂的一组。在这个意义上，与使用咪达唑仑有关的死亡率可能与使用安慰剂观察到的死亡率接近。最近的一项荟萃分析报道，与没有接受这种药物的ACPE患者相比，接受吗啡治疗的ACPE患者的院内和30天死亡率的集合OR值分别为1.78（95% CI 1.01-3.13）和1.56（95% CI 1.14-2.15），而在MIMO试验中，吗啡与咪达唑仑相比的OR值分别为1.49（95% CI 0.52-4.25）与1.55（95% CI 0.60-3.98）。
相反，MIMO试验的结果显示，咪达唑仑组的安全性明显更好，因为只有10名患者（18%）观察到SAE，而吗啡组有24名患者（43%）。尽管MIMO试验包括了在整个住院期间或30天随访期间观察到的SAE，而且它们占使用吗啡治疗的病人的43%，但大多数SAE（34%）发生在使用吗啡后的头48小时。此外，与吗啡相比，使用咪达唑仑的30天死亡率或SAE的复合安全终点也明显降低。根据所有这些发现并遵循预先指定的标准，对吗啡组安全性的担忧促使DSMB停止了MIMO试验。
阿片类药物治疗的潜在严重不良后果，特别是对心血管和呼吸系统的不良后果，支持了关于吗啡SAE风险增加的结果的临床合理性。在MIMO试验中，SAE的增加是由心血管事件的增加驱动的，而可能预期呼吸系统事件的增加更大。尽管MIMO试验数据质量很高，但考虑到患者人数不多，研究结果可能是由于偶然性造成的。尽管以前的数据对吗啡的安全性提出了警告，但现在继续使用吗啡可能是由于人们希望快速控制呼吸困难和焦虑本身，而且没有测试过替代药物。与吗啡的副作用相反，以前的研究报告指出，咪达唑仑是一种安全的药物，可用于控制焦虑和躁动，对心血管的影响很小，有短暂和轻微的呼吸抑制，产生前向遗忘，作用时间短。咪达唑仑有效地控制了与这种威胁生命的综合症有关的焦虑和呼吸困难（事实上，咪达唑仑组中58%的病人的症状在单次1毫克的咪达唑仑剂量下就得到了控制）。
在欧洲心脏病学会（ESC）指南中，2012年28日至2016年4月期间，吗啡在急性HF中使用的证据级别从IIa降至IIb。2016年4月，最近在新的ESC指南中降低到IIIC，此时可能只应考虑作为姑息治疗。
根据MIMO试验的结果，认为在ACPE中不应常规使用吗啡，当需要控制患者的焦虑和呼吸困难时，可以用咪达唑仑代替。因此，这些结果可以加强目前HF指南的建议，即不建议在急性HF中常规使用阿片类制剂。该研究的优势包括盲目的终点判断和对危重病人的招募。
虽然患者人数太少，无法得出最终结论，咪达唑仑和吗啡之间的死亡率没有明显差异，但发现吗啡组的SAE率明显较高。
来源：
Midazolam versus morphine in acute cardiogenic pulmonary oedema: results of a multicentre, open-label, randomized controlled trial. Eur J Heart Fail 2022 Jul 3. doi: 10.1002/ejhf.2602.
