建议将静脉输液复苏作为脓毒症相关低血压和/或灌注不足的一线治疗。其基本原理是在休克情况下恢复循环容量并优化心输出量。尽管如此，支持这种做法的高水平证据有限。在过去十年中，脓毒性休克患者大量液体复苏相关危害的新兴证据导致人们呼吁采取更保守的方法。具体而言，在非洲进行的临床试验发现，在感染和灌注不足的情况下，初始液体复苏是有害的。虽然将这些发现转化为其他地区的实践是有问题的，但对当前实践进行了重新评估，一些人建议尽早使用血管加压药，而不是反复快速推注液体作为脓毒性休克恢复灌注的替代方法。因此，在实践中存在不确定性和差异。脓毒性休克初始复苏的液体或血管加压药问题是国际多中心临床试验的主题。
介绍
重要的是要认识到，今天临床使用的许多静脉输液是在临床试验不标准的时候引入实践的，因此没有受到与当前药物治疗相同的严格评估。直到二十一世纪，才开始在临床实践中对静脉输液进行系统评估。具有里程碑意义的临床试验调查了白蛋白和合成胶体液的相对有效性和安全性。最近，人们的注意力转向研究“平衡”晶体液相对于0.9%盐水的安全性。最近正在研究的静脉输液使用的另一个方面是剂量问题，包括输液量和输液速率，特别是在脓毒症和脓毒性休克的情况下。目前的国际指南建议在3小时内至少输液30mL/kg作为脓毒症导致的灌注不足或脓毒性休克的一线治疗。在“充分”液体复苏后，建议使用血管加压药（最好是去甲肾上腺素）纠正持续性低血压/低灌注，并通过外周途径进行初始输注，以防止血管加压药给药延迟。尽管如此，支持早期血流动力学复苏指南的证据质量低，建议被评为弱，导致临床不确定性。液体剂量问题以及与早期血管加压药作为脓毒症和脓毒性休克患者初始复苏的关系是本综述的重点。
液体复苏的生理学原理
脓毒症是一种临床综合征，其特征是由宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒性休克是脓毒症的一个亚群，其潜在的细胞和代谢异常严重到足以显著增加死亡率。根据SEPSIS 3的定义，尽管进行了充分的容量复苏，但临床上将脓毒性休克确定为脓毒症伴持续性低血压，需要血管加压药维持平均动脉血压≥65mmHg，血清乳酸水平>2mmol/L。
脓毒性休克的发病机制
脓毒性休克的发病机制很复杂。宿主先天免疫应答识别来自入侵病原生物的分子信号，组织损伤导致最初的促炎反应，涉及白细胞、补体和凝血途径的激活 。同时存在代偿性抗炎反应，涉及通过下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的神经内分泌调节，抑制促炎基因转录，调节和抑制T细胞系的扩增以及促炎B和T细胞的凋亡。这些元素的相对平衡受一系列宿主和病原体因素的支配，例如年龄、共病、遗传易感性、微生物载量和毒力。正是这些免疫反应的失调导致了器官衰竭和休克的临床后果。
血管内皮和内皮糖萼
血管内皮作为局部病原体侵袭或组织损伤部位脓毒症反应的启动剂和炎症反应的传播剂起着重要作用。内皮细胞表达Toll样受体（TLR），其结合循环病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）。这启动细胞内信号传导和炎症介质的转录。活化的内皮细胞重新编程为促炎和分泌表型，将组织因子、血管性血友病因子和炎性细胞因子（如白细胞介素-6）释放到循环中。内皮糖萼是一层薄的（0.2-5μm）、带负电荷的网状蛋白聚糖分子层，锚定在内皮细胞的管腔表面，其上附着硫酸化糖胺聚糖，如肝素和软骨素。透明质酸多糖通过附着在内皮细胞表面的CD44受体上嵌入糖萼体内。
在健康方面，内皮糖萼在循环和血管内皮之间保持屏障，而其物理和电学特性对于维持渗透梯度很重要，防止白蛋白等大分子进入亚糖萼空间。在炎症或缺血期间发生的糖萼脱落导致这种屏障功能的丧失。活化的内皮细胞表达细胞间和血管细胞粘附分子以及选择素分子。总的来说，它们与循环白细胞结合并促进构象变化，以允许白细胞的透析以及液体和分子从循环外渗到组织中。最后，活化的内皮细胞的促凝血状态导致血小板募集和凝血激活，从而导致微血管血栓形成和损伤。
脓毒症的细胞和代谢变化
与其他休克状态（如急性出血或心输出量低状态）相比，组织灌注不足通常不是脓毒症相关器官功能障碍的主要机制。组织缺氧不太常见，在死于脓毒症的患者中，广泛的组织坏死不是典型的尸检发现。危重疾病应激反应期间发生的代谢变化会改变线粒体功能，导致氧利用率降低，而不是氧输送受损。乳酸水平升高可以预测脓毒症死亡率增加，可能是由于线粒体功能障碍或与儿茶酚胺诱导的肝脏生成有关，而不是由于组织缺氧引起的厌氧产生。一些权威人士推测，脓毒症诱发的器官功能障碍可能是对压倒性全身炎症的适应性、内分泌介导的反应。
脓毒性休克的血流动力学变化
典型的脓毒症表型是分布性休克伴外周血管麻痹和心输出量保留或增加。在实践中，可能存在外周血管舒张，液体摄入和外渗减少引起的低血容量以及继发于全身炎症和酸中毒的心肌功能降低的组合。外周血管舒张是由于一氧化氮生成增加，加压素生成减少以及血管平滑肌上血管紧张素，儿茶酚胺和加压素的血管收缩受体下调而发生的。这些变化可作为局部感染全身炎症反应的严重表现而发生。此外，致病性革兰氏阳性细菌产生的外毒素充当“超级抗原”，导致炎症级联反应的广泛激活，例如“中毒性休克综合征”。通过裂解革兰氏阴性菌释放的脂多糖内毒素充当PAMP，与免疫和内皮细胞上的TLR-4结合，并触发细胞内信号转导和促炎级联反应的激活。最后，脓毒症中下丘脑-垂体-肾上腺轴功能的改变和组织对糖皮质激素的抵抗可导致绝对或相对肾上腺功能减退。给予糖皮质激素可使脓毒症通气重症监护（ICU）患者的休克消退更快，但尚无令人信服的证据证明单独使用氢化可的松可维持生存。氢化可的松和氟氢可的松的组合被发现可降低90天死亡率。
脓毒症、液体和微循环
重要的是要了解微循环内（即组织床内的小动脉毛细血管和小静脉）改变在脓毒症和脓毒性休克发病机制中的重要性。在危重症和休克中，内皮糖萼脱落和内皮功能障碍导致炎症和凝血级联反应的传播。这导致血管密度和组织中血液灌注分布的异质性，这与器官功能障碍和更差的结果相关。尽管优化了全身血流动力学变量和氧合，但这些变化仍然存在，即所谓的“血流动力学一致性”丧失。人们越来越有兴趣了解复苏液对微循环的影响以及与临床结局的关系。
临床应用
脓毒症患者的床旁评估需要注意心率和血压等血流动力学变量，还需要了解组织灌注和器官功能所依赖的微循环、细胞和代谢因素。精神状态、呼吸频率、皮肤灌注和尿量等因素的临床特征。强烈建议疑似脓毒性休克患者检测乳酸，并构成诊断标准的一部分，尽管如前所述，乳酸作为灌注不足的标志物存在局限性。
静脉推注液体的基本原理是逆转潜在的低血容量并优化静脉回流，目的是最大限度地提高每搏输出量和心输出量。在急诊科床旁评估容量状态具有挑战性。超声心动图、脉压变化或生物阻抗心输出量监测等非侵入性动态技术与被动抬腿（PLR）或快速推注液体相结合，被越来越多地采用。静态测量（如中心静脉压测量）在确定液体反应性方面并不可靠。已经研究的替代方法包括评估皮肤毛细血管再充盈时间（CRT）作为液体复苏的触发因素（34）。皮肤花斑与脓毒症不良结局有关）。有趣的是，一项研究发现，尽管体循环变量没有变化，但PLR操作后CRT有所改善）。在一项针对脓毒性休克患者的多中心临床试验中，与乳酸引导的策略相比，CRT引导的液体复苏策略在72小时时与更少的器官衰竭相关，尽管没有观察到显著的死亡率获益。虽然确定液体反应性的最佳方法存在争议，但床旁评估与改善结局之间的关系尚不清楚。在一项研究中，只有约70%接受快速推注液体的ICU患者被认为是“液体反应性”。此外，快速推注液体后的任何血流动力学改善通常不会持续。在一项试点可行性试验中，发现随机分配到液体限制策略与标准液体管理策略的脓毒性休克ICU患者对血管加压药的需求没有差异，这支持了这一点。
早期目标导向治疗
液体和血管加压药的作用在一项具有里程碑意义的小型单中心随机试验发表后变得突出，该试验涉及一种称为早期目标导向治疗的方案化复苏策略。该试验报告称，使用复苏方案的死亡率绝对风险降低了16%，该方案强调给予大量液体以实现指定的中心静脉压目标，然后使用血管活性药物来实现血压和中心静脉血氧饱和度（ScvO2） 目标。这种复苏流程随后被纳入脓毒性休克患者管理的国际指南。该试验的结果尚未在多中心研究中重复。在美国、澳大利亚和新西兰以及英国进行的三项大型试验，以及一项包括138个中心的3，723名试验参与者的个体患者数据荟萃分析，并未证实与常规治疗相比，使用早期目标导向治疗会降低死亡率。这有很多可能的原因。例如，初始 ScvO2然而，在验证试验中更高，直接比较是有问题的，因为这是在Rivers试验的基线测量的，而验证研究中的初始测量发生在随机化后，当时已经提供了初始液体复苏和抗菌药物。所证明的是，静脉液体复苏已被纳入标准实践，并且验证研究的所有组的死亡率均低于Rivers试验的干预组（表1）。
表 1.脓毒症早期目标导向治疗试验中的平均静脉输液量以及给药和住院死亡率。
重要的是，这三项大型试验的复苏实践存在显著差异。虽然试验中纳入人群的基线特征在年龄和疾病严重程度标志物（如APACHE II评分和乳酸水平）方面相似，但在液体和血管加压药治疗方面存在差异。例如，参加ARISE试验的受试者中约有21%在基线时接受血管加压药，而PROMISE试验中这一比例为3%。在PROCESS试验中随机分配到常规治疗组的试验受试者与ARISE试验中随机分配到常规治疗组的受试者相比，平均多接受500ml升的静脉输液。治疗过程的这种差异突出了这样一种可能性，即与血管加压药相比，强调液体给药的治疗策略可能成为改善脓毒性休克患者死亡率的目标。
液体伤害的证据
脓毒症中具有正体液平衡的自由静脉输液与器官衰竭，重症监护住院时间和死亡率增加有关。两项随机试验比较了非洲脓毒症儿童和成人的自由与保守静脉输液复苏，结果显示，接受较高静脉输液量的治疗组的死亡率增加，超额死亡率是由于持续性休克。潜在的伤害机制与水肿、血液稀释、内皮糖萼脱落加重、反射性血管舒张、利钠肽释放以及炎症介质从先前封闭的毛细血管床冲洗有关。与此一致，最近的实验数据表明，与在没有先前补液的情况下立即开始血管加压药治疗相比，在开始使用血管加压药之前进行液体复苏与更高的乳酸水平和血管加压药需求的矛盾增加有关。重要的是要承认人口（疟疾、贫血、艾滋病毒感染的高流行率）和资源（有限的医疗保健基础设施、缺乏获得重症监护的机会）方面的重大差异，这些差异阻碍了向高收入国家的转化。然而，一些观察性研究也表明，复苏液量增加和净正液体平衡与脓毒症死亡率相关
限制静脉输液
观察性和临床前数据支持以下假设：脓毒性休克患者复苏阶段的静脉输液限制，以及用血管加压药维持器官灌注，可能通过改变宿主炎症反应来改善结局。宿主炎症反应的减少可能由几种机制介导，包括;（1）通过血管收缩介导的增加前负荷，将液体从非张力循环转移到张力循环和改善心肌收缩力来增加心输出量;（2）脓毒性休克时微循环灌注增加，特别是当基线微循环血流异常时;（3）改善血流的区域分布。重要的是要考虑到液体限制的最佳策略可能因人而异，而不是固定容量方法，这应该根据不同护理阶段的个体需求量身定制，包括初始复苏，优化，稳定和最终液体清除。
静脉输液限制和早期血管加压药
限制性液体实践与早期血管加压药相结合的据称优势包括更快速地恢复血压和器官灌注，减少组织水肿，减少内皮损伤和与快速推注液体相关的急性肾损伤。如前所述，去甲肾上腺素的启动通过增加张力循环容积和增加心肌收缩力来增加前负荷，以及其作为外周血管收缩剂的作用，从而改善心输出量。
脓毒症的实验室模型显示，脓毒性休克中早期给予去甲肾上腺素可改善死亡率。在 186 名脓毒性休克 ICU 患者的倾向匹配队列中，Ospina-Tascon 等人报告说，早期血管加压药（<1 小时）与延迟开始（>1 小时）与 6 小时时总静脉补液（900 vs 2，000 mL，P < 0.001）和 24 小时净体液平衡（3，905 vs 5，400 mL， P < 0.001）分离 。早期开始治疗也报告了死亡率降低（风险比0.31，95%置信区间0.17-0.57，P<0.001）。同样，Bai等人发现，当休克发作后3小时以上开始使用去甲肾上腺素时，脓毒性休克患者的死亡率增加（比值比2.16，95%置信区间1.23-3.81，P = 0.0007）。相反，在一项评估急诊科 （ED） 患者全州脓毒症方案的大型观察性研究中，院内死亡率与就诊后 12 小时内完成初始快速液体推注 （30mL/kg） 的时间无关 。然而，重要的是要注意，从观察性和回顾性研究中得出的任何结论都受到指标偏倚和未知/未测量混杂因素等因素的限制，因此需要高质量的大规模随机临床试验。
传统上血管活性药物需要通过中心静脉管给药，通常在重症监护环境中。这对早期开始使用血管加压药构成了实际和后勤障碍。需要平衡与外周给药相关的潜在风险与延迟恢复充分灌注相关的危害。一些观察性研究指出血管加压药外周给药的安全性，至少在最初的几个小时内。在ARISE EGDT试验中，42%的病例通过外周套管开始使用血管加压药，这与开始时间较短有关。
新出现的证据
几项评估保守液体方法的小型随机试点研究已经证明了限制性液体复苏策略联合早期血管加压药治疗脓毒性休克的可行性和安全性。也有报道与常规治疗相比，临床结局改善相关。REFRESH试验评估了8例澳大利亚急诊科内99例脓毒症诱发低血压患者的初始复苏限制液体和早期血管加压药与常规治疗的比较。在6小时实现了液体分离（30 vs 43 mL/kg，P < 0.001）。限制性液体策略还与血管加压药起始时间缩短[34（四分位距15-88）分钟与150（四分位距63-224）分钟]有关，以及急诊科内接受血管加压药的患者比例增加（72 vs 47%，P = 0.011）。同样，一项小型单中心随机试验显示，与常规治疗相比，脓毒性休克ED就诊后72小时限制液体的液体量减少;尽管在REFRESH或RIFTS试验中均未观察到死亡率差异。值得注意的是，双盲随机CENSER试验报告了心血管并发症（新发心律失常和心源性肺水肿）减少，并且在脓毒症引起的低血压就诊到急诊科后，早期固定剂量去甲肾上腺素24小时（0.05μg/kg/min）降低了28天死亡率的趋势。
最近在 1，554 例因脓毒性休克（发病后 12 小时内）入住 ICU 的患者中进行了一项大型、多中心、随机试验，研究液体限制与标准液体治疗（脓毒性休克的保守疗法与自由补液治疗;经典）。限制治疗组与标准治疗组 1 天后的液体差异量为负 813 mL（中位数），5 天后为 -1，627 mL。治疗组之间的90天死亡率没有差异（42.3% vs 42.1%）;在根据预随机液体量分层的预先指定的亚组中，接受≥30 mL/kg的组和接受< 30 mL/kg的患者之间未观察到异质性治疗效果。
值得注意的是，CLASSIC 患者需要接受血管加压药或正性肌力药物以满足研究资格，并且干预不局限于就诊后的前 6-24 小时;相反，复苏策略是在ICU住院期间实施的。相比之下，目前有2项大型多中心随机试验评估了限制液体策略与常规治疗的比较，其中干预期仅限于脓毒症诱发的低血压到急诊科就诊的患者的早期复苏期（24小时）;CLOVERS（美国NCT03434028）和ARISE-FLUIDS（澳大利亚和新西兰，NCT04569942）。CLOVERS的计划样本量为2，320名患者，主要结局是在90天时审查医院死亡率。在第二次中期分析之后，最近因徒劳而停止注册。ARISE FLUIDS正在积极招募，计划样本量为1，000名患者，主要结果是出院存活天数至90天。第三项大型随机试验 EVIS（英国 NCT05179499）纳入了 3，286 名脓毒性休克患者，该试验正在评估与常规治疗相比，针对平均动脉压 > 65 mm Hg 持续 48 小时的早期外周血管加压药输注是否能将生存期提高到 30 天。所有三项试验的结果都备受期待，无疑将为脓毒性休克急诊科患者的早期血流动力学复苏提供信息，特别是初始液体量和血管加压药的时机。
总结
拯救脓毒症运动指南建议在 3 小时内至少输液 30 mL/kg，作为脓毒症诱导的灌注不足或脓毒性休克的一线治疗，随后引入血管加压药。支持这些指南的证据质量低，因此建议被评为弱。越来越多的证据表明，采用限制性液体方法的初始血流动力学复苏，结合早期的血管加压药，可能会改善临床结局，包括死亡率。目前正在评估几种大规模的多中心试验。这些试验的高质量证据将为床边临床医生和未来的国际指南提供信息。在此之前，最佳液体剂量和血管加压药的时机仍不确定。
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