引言
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒感染引起的肺部感染性疾病，临床表现包括持续性咳嗽、进行性的胸闷气短、发热等，传播途径包括飞沫传播、气溶胶传播与接触传播。进展性肺纤维化被称为「不是癌症的癌症」，它是一种严重的肺部疾病，其持续进展将导致肺通气功能障碍，进而出现呼吸衰竭，严重影响患者身心健康。该病例的诊断过程告诉我们，肺纤维化是新冠肺炎患者的主要长期并发症之一，新冠肺炎患者可能发展为肺纤维化，所以新冠肺炎后肺纤维化如何早期识别出来尤为重要，可以通过早期筛查（胸部HRC等）来进一步确定，与此同时也需要获得更多循证医学证据，综合考虑患者基础病、并发症、药物不良反应等因素来启动个体化治疗方案。
新冠病毒抗原阳性，咳嗽粘痰，胸闷气短……双肺多发斑片影、磨玻璃影和细网格影
患者是一名71岁的男性，有高血压10年病史，曾患脑梗死，未遗留后遗症，已治愈，无烟酒史。2022年末，患者接触新冠病毒感染者后出现发热，体温最高38 ℃，无畏寒、寒战，自测新冠病毒抗原阳性，自行口服退热药后体温可恢复正常。5天后出现咳嗽、咳白色粘痰，伴胸闷、气短，无胸痛、恶心，无呕吐，无腹痛、腹泻。患者于2022年12月29日就诊查胸部CT：双肺多发斑片影及磨玻璃样影，沿外周分布（图1）。血常规：白细胞:8.72×10^9/L，中性粒细胞：6.17×10^9 /L ，淋巴细胞：1.74×10^9 /L （图2），遂来住院。
图1
图2
初步诊断考虑为新型冠状病毒肺炎，I 型呼吸衰竭，高血压病3级，肝损害患者。
剥丝抽茧，一一排除……确诊为重型新型冠状病毒肺炎
其他病毒性肺炎
患者发热，双肺多发斑片影及磨玻璃样影，外周分布为主，需警惕其他病毒感染，检查甲型流感病毒和乙型流感病毒抗原均阴性，EB病毒、巨细胞病毒等核酸检测阴性，暂无其他病毒感染依据。
支原体、衣原体肺炎
患者发热，双肺多发实变和磨玻璃影，多叶段分布，需考虑非典型病原体感染可能，检查支原体、衣原体、抗体均阴性，暂诊断依据不足。
间质性肺疾病
·继发性因素：
1、职业/环境相关性间质性肺病：患者双肺胸膜下多发斑片影及磨玻璃影，但无石棉、金属粉尘、饲养鸽子、空调-湿化器、有害气体等接触史，暂诊断依据不足。
2、药物相关性间质性肺病：患者否认胺碘酮、抗肿瘤药、不明成分的中药等服用史，暂诊断依据不足。
3、结缔组织疾病所致间质性肺病：患者无关节肿痛、皮疹等表现，无血尿，无肌无力表现，查风湿免疫指标均无异常，暂无血管炎、结缔组织疾病相关证据。
·特发性因素：
1、非特异性间质性肺炎（NISP）：患者双肺胸膜下分布多发斑片影及磨玻璃样影，不完全除外NSIP，进一步随访影像学变化，必要时肺穿刺活检明确。
2、机化性肺炎（OP）：OP影像学表现多见实变，实变内可见支气管走形和牵拉支气管扩张，伴反晕征，该患者胸部影像不符合OP典型影像改变，暂诊断依据不足。
经评估，确诊为重型新型冠状病毒肺炎，初行氧疗、抗病毒（阿兹呋定）、抗炎（甲强龙）、抗凝（达肝素）、抗感染（哌拉西林/他唑巴坦）等对症处理，症状改善明显，第3日热退，咳嗽、咳痰、呼吸困难逐渐好转，监测指脉氧为93-98%（吸氧3L/min），复查肝生化正常，血气（FiO2 21%) ：pH: 7.42、PaO2 : 61.5mmHg、PaCO2: 38.2mmHg，氧合指数292mmHg。经感染指标（图3）和影像学复查，胸部CT显示双肺多发斑片影，伴细网格影，部分病灶变大、变实，部分较前新发，沿肺野外周分布（图4）。患者于2023年1月12日症状好转出院，出院后口服泼尼松20mg/日口服，逐渐减量，2023年1月23日停用泼尼松。
图3
图4
疾病反复，持续低热，影像进展……复用糖皮质激素加用尼达尼布
2023年1月24日（停激素后第2日）出现发热，体温波动37.1-37.8°C，咳嗽、咳白痰，伴呼吸困难加重，活动后明显。2023年1月29日前往急诊，查血气（FiO2 21%）：pH7.42，PaO2 45.9mmHg，PaCO2 36.9mmHg（氧合指数：218mmHg）；血常规：白细胞:9.88×10^9/L，中性粒细胞绝对值：6.31×10^9 /L ，淋巴细胞绝对值：2.61×10^9 /L CRP 92.69mg/L。查体：T38.2 ℃; P 112次/分；R 37次/分 ；BP 147/83mmHg，口唇发绀，双肺闻及爆裂音。胸部CT显示，对比2023年1月5日，双肺实变影吸收，磨玻璃影、细网格影及索条影增多（图5）。遂复用糖皮质激素加用尼达尼布抗纤维化抗炎及一系列抗凝、抗病毒、抗感染治疗。
患者第3日热退，咳嗽、咳痰、呼吸困难逐渐好转，指脉氧94%左右（FiO2 21%)。感染指标复查好转（图6），胸部CT显示双肺磨玻璃影减少，多发细网格影，伴纤维索条影及牵拉支气管扩张（图7）。
患者于2023年2月9日出院，出院后口服泼尼松35mg/ 日口服，每周减1片，1个半月后停药。现电话随访患者，仍有活动后气短，指脉氧90-91%左右（FiO2 21%）。
图5
图6
图7
「发热伴咳嗽气短」入院，初行抗病毒、激素抗炎及抗凝等对症治疗，后确诊为重症新型冠状病毒肺炎伴肺纤维化表现……回顾病例，总结经验
病例回顾
1、老年男性患者，既往高血压及脑梗死病史。
2、症状：急性起病，发热伴咳嗽、气短，新冠病毒抗原阳性，胸部CT双肺多发斑片影及磨玻璃样影，沿外周分布。
3、辅助检查：患者氧合指数245mmHg， CRP:130.41mg/L，D-二聚体 1.63ug/mL，炎症指标升高，诊断新型冠状病毒肺炎，临床分型为重症患者。予面罩吸氧、俯卧位、抗病毒、激素抗炎及抗凝等治疗后，患者病情好转。停用激素后患者症状反复，氧合指数下降到218mmHg，复查胸部HRCT磨玻璃影和网格影，出现小叶间隔增厚伴牵拉支气管扩张，后给予氧疗、甲泼尼龙、尼达尼布等治疗。
新冠肺炎病毒诊疗应注意以下几点：
·早期抗病毒治疗是新冠肺炎治疗的关键。炎症免疫反应在新冠肺炎的发展中起到重要作用。虽然目前推荐在重症新冠肺炎急性期应用短程激素治疗方案，但对于有些病人可能这个激素疗程不足，尤其当患者逐渐进展呈现肺间质改变的时候或重症/危重症患者，需要个体化用药，适当增加疗程。
·COVID-19导致肺泡上皮反复损伤，损伤发生后肺泡上皮不能完成正常的再上皮化、修复延迟，并且分泌大量纤维化细 胞因子，启动组织异常修复，肺成纤维细胞和肌成纤维细胞增生，合成大量细胞外基质，导致肺纤维化[1]。
·形成肺纤维化的影响因素：男性、高龄、吸烟、ICU入院、有创/无创机械通气等[2]。
·临床发现新冠病毒感染后约3-4周左右CT出现肺纤维化表现，但有研究发现[3]新冠病毒侵袭2周后即出现纤维化病理表现，所以新冠肺炎后肺纤维化如何早期识别出来尤为重要，我们可以早期筛查（胸部HRCT、肺功能+弥散功能、6分钟步行实验等）。
·肺纤维化是新冠肺炎患者的主要长期并发症之一。有文献表明[4]：8%新冠肺炎患者可能发展为肺纤维化，但与IPF相比，具有不同的转归。
·新冠肺炎后肺间质改变，随着时间延长大多会进一步吸收，故何时启动抗纤维化及疗程仍存在争议。早期使用可能会增加经济负担，借鉴其他间质性肺病的治疗方法，当CT影像中纤维化改变大于20%、肺功能FVC小于70%，启动抗纤维化治疗或许有益。
·综上，新冠肺炎后肺纤维化治疗时机、方案、剂量、疗程都不太清晰，需要更多循证医学证据，启动个体化治疗，综合考虑患者基础病、并发症、药物不良反应等因素。
专家简介
曹丽华
大连医科大学附属第二医院；教授，医学博士，主任医师，硕士研究生导师，德国奥尔登堡医院访问学者。现任大医二院呼吸与危重症医学二科主任，学科副主任。中国研究型医院学会中国间质性肺疾病多学科诊治专家委员会委员，辽宁省医学会呼吸分会慢阻肺学组副组长，辽宁省医师协会呼吸分会常委，辽宁省生命科学学会PCCM专委会常委，大连市医学会变态反应学会候任主任委员，辽宁省细胞生物学学会呼吸生理学专业委员会副主任委员等。
闫丽娜
大连医科大学附属第二医院；医学硕士，呼吸内科主治医师。临床擅长慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺部感染、间质性肺疾病等呼吸系统疾病的诊治。毕业于大连医科大学，曾获青年医生临床能力大赛优秀奖，参编书籍1部，发表SCI 1篇，参加多项省级课题。
参考文献
1. 新型冠状病毒感染引起的肺间质病变诊断及治疗专家建议，徐作军等，中华结核和呼吸杂志2020,43(10):827
2. Post COVID-19 pulmonary fibrosis; a meta-analysis study. Bnar J, Fahmi H, Gasha S. et al. Ann Med Surg (Lond). 2022 May; 77: 103590.
3. A systematic review of pathological findings in COVID-19: a pathophysiological timeline and possible mechanisms of disease progression.Polak, Samuel B; Van Gool, Inge C; Cohen, Danielle; et al. Judith (2020). Modern Pathology, DOI:10.1038/s41379-020-0603-3.
4. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. JAMA Intern Med. 2020;180:934–943.
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
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