一文读懂：免疫衰老

● ● ●

免疫系统的失调和恶化，即所谓的“免疫衰老（immunosenescence）”，使老年人对新病原体感染、自身免疫以及慢性非免疫性疾病（包括心血管和神经退行性疾病、癌症和2型糖尿病）抵抗力减弱。

T细胞和B细胞衰老表型（Clin Rev Allergy Immunol . 2022 ）

-01-

免疫细胞衰老概念

随着步入老年，机体对外界感染、恶性肿瘤和疫苗接种的免疫反应能力受损，并伴随着慢性低度炎症，一起称为免疫衰老。免疫衰老的分子水平和细胞水平机制，大多是未知的。

1 免疫衰老概念

衰老是一个正常的生理过程，器官功能随着年龄的增长而缓慢变化，当它涉及到免疫系统时，被称为免疫衰老。

2 免疫衰老过程

疫衰老是一个随着年龄增长而发生的免疫功能障碍过程，包括淋巴器官的重塑，导致老年人免疫功能的改变。事实上，免疫衰老的过程受到衰老、慢性炎症和微环境的变化等调控。重要的特征是胸腺随着年龄的增长逐渐退行和退化，导致T细胞输出减少。这个过程被认为是免疫衰老的表现。

图注：免疫衰老的过程。免疫衰老的过程可以改变免疫反应，从而导致各种疾病的发生，如肿瘤和感染。

-02-

免疫细胞衰老机制

细胞衰老标志物及检测方法

▉ 细胞周期

应激源诱导的下游信号，最终汇聚到p53/p21CIP和/或p16INK4a/pRB通路，直接作用于周期蛋白依赖的激酶，来抑制细胞周期。DNA损伤以p53依赖的方式上调p21CIP水平，而p38-MAPK介导的线粒体ROS水平的增加刺激p16INK4a的表达。

▉ 端粒损耗

端粒是线性染色体末端的特殊结构。在哺乳动物细胞中，端粒由典型的端粒DNA重复序列（TTAGGG）和相关蛋白组成。

在DNA复制过程中，复制机制不能完全复制端粒DNA，导致每次端粒缩短，称为“末端复制问题”。一旦端粒DNA缩短到一个阈值以下，则可能会导致DNA断裂和复制性衰老。因此，端粒缩短是导致端粒功能障碍的一个原因。

Viruses 2017, 9, 289

在免疫系统中，淋巴细胞和粒细胞的平均端粒长度均随着衰老而减少，淋巴细胞的端粒缩短更明显。人CD8+T淋巴细胞的端粒长度也有所不同。初始T细胞通常比高分化细胞端粒更长，增殖潜力更高。

端粒酶是一种维持端粒长度的逆转录酶。在静息淋巴细胞中，端粒酶活性通常较低，但丝裂原刺激可以瞬时上调端粒酶活性。一项研究表明，随着年龄的增长，静止的T细胞和B细胞的端粒酶活性下降。

▉ 分泌表型因子

衰老相关的分泌表型（Senescence-associated secretory phenotype，SASP)是衰老细胞的一个典型特征。衰老细胞分泌可溶性因子（包括促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和蛋白酶）。

在年轻人中，SASP通过促进肌成纤维细胞分化和伤口愈合来促进组织稳态。然而，衰老细胞随着年龄的增长而积累，慢性SASP促进邻近细胞的退行性变化和衰老相关病理。

SASP因子可能产生促炎环境并招募免疫细胞，免疫细胞可能进一步产生更多的促炎细胞因子，并加重与衰老相关的病理。大部分SASP因子，可能起源于先天免疫系统。老年中性粒细胞中促炎因子（IL1α、IL-1β、IL-6、TNFα和IFNγ）的合成显著增加。抑制SASP的形成，是抗衰老的重要策略之一。

▉ 半乳糖苷酶

衰老相关半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性和p16INK4a的表达，作为检测细胞衰老的生物标志物，正常情况下，溶酶体-半乳糖苷酶在pH4.0~4.5之间显示出-半乳糖苷的水解活性峰值。在衰老细胞中，由于酶的积累，活性在pH值为6.0时可检测到。

▉ 脂褐质

脂褐素是一种富集在老年神经元、肌肉和皮肤的自身荧光脂肪色素。随着衰老，脂质色素在溶酶体和细胞质中积累，这一方面，是一种特定的细胞衰老模式，另一方面，加重了衰老过程中溶酶体降解途径的缺陷。老年小鼠腹腔巨噬细胞、小胶质细胞和T细胞中的脂褐素水平均显著高于年轻小鼠。

▉ 氧应激及线粒体功能异常

活性氧（ROS）是指一类自由基和非自由基氧。大多数细胞ROS（cROS）是通过线粒体有氧呼吸内源性产生的。其他环境刺激（如生长因子、炎症细胞因子和电离辐射），也可以诱导cROS。

过量的ROS会对各种大分子造成氧化损伤（包括DNA、蛋白质和脂质）。细胞通过抗氧化体系调节cROS水平，并维持氧化还原稳态。然而，在衰老过程中，细胞的氧化剂/抗氧化比值变得不平衡，通常有利于氧化剂和过量的ROS累积，从而损害细胞的稳态和功能。

T细胞的激活和分化涉及代谢重编程。在人类初始记忆和中枢记忆CD8+T细胞中，mROS水平与衰老显著相关，来自老年供体的抗体分泌细胞显示出mROS的增加。

▉ DNA损伤

细胞不断暴露于DNA损伤剂中（包括化学诱变剂、辐照和氧化应激）。为了保持基因组稳定性，DNA损伤反应（DDR）进化保守途径可以感知DNA损伤，并招募修复机制来修复DNA损伤。如果DNA损伤持续存在，细胞可能会发生凋亡或进入细胞衰老。DNA损伤也会导致表观遗传学的变化。

▉ 蛋白质稳态

内质网具有未折叠蛋白反应（UPR），一种重要的应激触发途径，可以抑制蛋白质聚集，并促进细胞稳态。

蛋白质稳态有三个重要的感受器：IRE1α，PERK，ATF6α。它们的激活与结合免疫球蛋白蛋白（BiP，GRP-78）的分离有关，增加分子伴侣活性、翻译抑制、改善蛋白质稳态。蛋白质稳态依赖于UPR下游的降解和再循环机制的激活（如泛素蛋白酶体系统和自噬），这决定了细胞的死亡或存活。

衰老伴随着UPR的失调，导致了蛋白质稳态的丧失。检测到低BiP水平（包括mRNA或蛋白质）是分子识别免疫细胞衰老的指标。较低水平的BiP也会引起UPR激活，最终导致蛋白质翻译受损。

-03-

炎症性衰老与免疫衰老

炎症性衰老，是由于组织免疫细胞衰老（immunosenescence）增加，以及微环境和免疫细胞的衰老相关变化，这共同导致了高水平的无菌性炎症，以及许多分泌性炎症因子，这些是炎症性衰老标志。

Cells 2022

机体衰老的时候，适应性免疫细胞增加自身免疫，从而促成炎症，促炎因子（Th17）激活，同时免疫监测失败，无法清除衰老细胞；而先天免疫细胞驱动炎症性衰老，增加促炎症亚群，产生促炎反应。衰老的巨噬细胞可能无法从组织中清除分泌SASP的衰老细胞，因此，先天免疫细胞的衰老可以直接或间接地促进炎症。

主要参考文献

1. Shay, J. W., & Wright, W. E. (2019). Telomeres and telomerase: Three decades of progress. Nature Reviews Genetics, 20, 299–309. https:// doi.org/10.1038/s41576-019-0099-1
   

2. Marcia Bellon and Christophe Nicot ，Telomere Dynamics in Immune Senescence and Exhaustion Triggered by Chronic Viral Infection，Viruses 2017, 9, 289

3. Kumari R and Jat P (2021) Mechanisms of Cellular Senescence: Cell Cycle Arrest and Senescence Associated Secretory Phenotype. Front. Cell Dev. Biol. 9:645593. doi: 10.3389/fcell.2021.645593

4. Dingxi Zhou et al，Hallmarks and detection techniques of cellular senescence and cellular ageing in immune cells，Aging Cell. 2021;20:e13316

乘干细胞之东风——火爆“外泌体”的崛起