心力衰竭治疗中的补充和替代治疗
Complementary and alternative medicines in the management of heart failure
方理刚
作者单位：100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院心内科 疑难重症及罕见病国家重点实验室
通信作者：方理刚，电子信箱：fanglgpumch@sina.com
心力衰竭(简称'心衰')作为危害公众健康的重大心血管疾病，其发病率和病死率居高不下。虽然心衰指南不断更新，现代医学治疗手段的进展使部分患者的心衰得到治愈，但仍有很多患者预后较差，这常常促使人们寻求主流医学之外的补充和替代治疗(complementary and alternative medicines，CAM)。据文献报道，30%以上的心衰患者使用CAM，20%的心衰患者每年使用草药治疗。CAM传统上指不符合主流医学标准观点的医疗实践、产品或系统。补充治疗是一种非主流的方法，与主流医学结合使用，而替代治疗完全取代主流医学。2022年，美国心脏协会在《循环》杂志上发表了'心衰管理中的补充和替代治疗'的科学声明[1]，该科学声明总结已发表的关于心衰治疗中CAM的疗效和安全性数据，有助于公众对此领域更好地了解。CAM疗法涉及范围很广，科学声明中将CAM分为4个领域：生物学疗法(如草药)，能量疗法，操作和身体疗法(如按摩)，以及身心医学。以生物学为基础的产品包括(但不限于)植物性药物、动物提取物、维生素、矿物质、脂肪酸、氨基酸、蛋白质、益生元和益生菌、全膳食和'功能性食品'。身心医学通常侧重于被认为能促进健康的干预方法，如放松、催眠、视觉意象、冥想、瑜伽、生物反馈、太极、气功、灵气、认知行为疗法、团体支持、自发训练和灵性。本文结合声明的内容做一论述。
在一些心衰患者的观察性研究和临床试验中，特定CAM药物可改善心衰症状、生活质量和主要不良心脏事件结局。虽然CAM药物不应取代标准的指南指导的药物治疗，但临床医生应熟悉CAM药物在心衰患者中的临床效果及对已知抗心衰心血管药物作用的影响，这有助于指导患者的心衰治疗(表1)。
表1 补充和替代药物对已知抗心衰心血管药物作用的影响
关于酒精，低至适量饮酒可能产生有益的生物学效应，如升高高密度脂蛋白，降低血小板粘附和聚集、炎症等。葡萄酒含多酚，可改善内皮功能和降低氧化应激等。观察性数据表明，低至适量饮酒可能与发生心衰的风险降低有关，且风险降低因性别而异。过量饮酒会对心血管造成有害影响，会引起心肌病和心衰，此外在高血压和左室肥厚患者中，可增加新发心房颤动(简称'房颤')。心衰患者一方面使用了众多抗心衰药物，另一方面存在胃肠道和肝淤血、营养不良，以及患者乙醛脱氢酶含量的差异，饮酒可能会影响药物代谢和增加肝脏毒性，因此心衰患者原则上因避免酒精摄入。而对于病程短的酒精性心肌病患者，戒除酒精和抗心衰药物治疗可能逆转心肌病和心衰。
辅酶Q10是最受大众关注的CAM药物之一。辅酶Q10天然存在于肉类和油性鱼类中，有较强的抗氧化、稳定细胞膜的作用，是许多生物代谢途径包括氧化磷酸化的辅助因子。由于心衰时患者心肌内三磷酸腺苷(ATP)减少，外源性补充辅酶Q10可能对心肌代谢有益。小规模研究发现，补充辅酶Q10可改善左室射血分数、生活质量。在对420例心衰患者进行的最大规模随机试验中，在标准抗心衰药物基础上，辅酶Q10每日300 mg可改善轻至重度心衰患者的纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级和降低2年主要不良心血管事件[2]。最近的文献分析表明，辅酶Q10治疗与全因死亡率及因心衰而住院的风险的降低有关。基于辅酶Q10作为保健品的广泛普及，心衰患者临床试验中的一些有益证据，且不良反应较少，因此在心衰患者中可以尝试应用。但还需要大规模的随机对照试验去进一步确定其在心衰中的明确价值。口服辅酶Q10作为心血管处方药时，其剂量每日300 mg，更大剂量是否更能获益也有待进一步的研究。
Omega-3多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)主要包括二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)。Omega-3 PUFAs存在于鱼类、大豆油和肉类中，通常较安全且耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道症状。Omega-3 PUFAs作用机制包括抑制酰基辅酶A，增加肝脏线粒体和过氧化物酶体β-氧化，减少肝脏脂肪生成，及增加血浆脂蛋白脂肪酶活性。在GISSI-HF研究中，与安慰剂组相比，每日摄入1 g Omega-3 PUFAs可适度减少NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级的慢性心衰患者的心血管原因住院和死亡[3]；在VITAL-HF研究中，与安慰剂相比，服用1 g Omega-3 PUFAs的参与者在5.3年的中位随访中，成人再次心衰住院率显著降低[4]。在心衰的其他小型随机安慰剂对照试验中，补充Omega-3 PUFAs可剂量依赖性改善严重非缺血性心衰患者的左室收缩功能。但在两项大型临床试验中证明，Omega-3 PUFAs摄入量超过2 g/d时就会增加房颤的发生率。在2022年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭协会心衰指南中，建议在NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级的心衰患者中补充Omega-3 PUFAs(推荐类别：2b，证据级别：B-R)作为辅助治疗，以降低死亡率和心血管住院率。因此，当每日总剂量小于4 g时，可能会使患者受益，但需关注房颤发作增加。GISSI-HF研究纳入的慢性心衰患者包含了多种病因，也未区分左室射血分数，因此可进一步进行大规模临床试验探索PUFAs对于不同类型的心衰患者的疗效。
硫胺素(维生素B1)是一种水溶性B族复合维生素，是氧化磷酸化和心肌能量产生所需的辅酶。它不是由人类内源性合成，而来源于饮食，如全谷物、豆类和酵母。众所周知，严重的硫胺素缺乏可导致心肌细胞ATP减少，引起心衰(脚气病)。许多心衰患者由于长期使用利尿剂、饮食因素、高龄和其他共病使得微量营养素消耗，导致相对硫胺素缺乏。因此，可以假设补充硫胺素补充剂对心衰患者可能是有益的。然而，在一项双盲、安慰剂对照随机试验中，射血分数降低的非卧床心衰患者每日口服硫胺素，6个月后观察到生活质量评分、6 min步行距离、N末端B型利钠肽原或左室射血分数无差异[5]。对于心衰患者和临床上没有明显硫胺素缺乏的患者，补充硫胺素可能无效，应避免使用，但对于存在引起硫胺素缺乏的临床情况时，可考虑进行补充。
维生素D天然存在于鱼类、蛋类和强化乳制品中。维生素D最主要的是维生素D2和维生素D3。维生素D活性形式主要为1，25-二羟基胆钙化醇。在某些年龄组心衰患者中，补充维生素D与血清炎症标志物的降低和左室功能的改善相关，但未降低死亡率。最近的VITAL-HF试验观察了补充维生素D3(2 000 IU/d)预防心衰事件的疗效，随访中位时间为5.3年，与安慰剂相比，首次心衰事件的住院率未显著降低。因此，关于维生素D在心衰患者中使用的总体证据仍不确定。
在国内患者常常求助于中药治疗心衰，中药作为心衰的辅助治疗有潜在益处，有少数中成药治疗心衰有循证医学的依据，如芪苈强心胶囊、芪参益气滴丸等，芪参益气滴丸可改善心肌微循环、减少心肌损伤和纤维化。而更多的中药需要采用正规的随机对照的药物临床试验来获得疗效和安全性依据，但这并非易事，因中药可能包含数十种活性成分和复杂的个性化剂量，以及需要准确的中医辨证论治，如心衰时常为气虚和血瘀。这在试图确定疗效和安全性时增加了不确定性。但作为世界医学的瑰宝，中药必将大有可为，其具有多靶点效应和双向性的优点，可有效地缓解全身症状。代谢组学、网络药理学等新的研究方法的出现，将推动中药研发进入快速发展的轨道，如能在中西医如何结合方面取得进展，将为心衰患者提供有中国特色的心衰解决方案，期待有朝一日中药从一种心衰的补充治疗方法变为主流医学。
瑜伽和太极是心衰患者安全、耐受性好的辅助疗法，瑜伽和太极通过增加副交感神经活动和减少交感神经活动发挥对心血管系统的有益作用。瑜伽和太极符合慢性心衰患者进行运动康复的推荐。运动康复可降低慢性心衰(包括射血分数降低的和射血分数保留的心衰)患者的病死率和再住院率，改善运动耐量和生活质量。相关研究也证实了瑜伽、太极对心衰患者的有益作用，可改善运动能力和生活质量，改善情绪，降低血清炎症标志物。太极涉及对意念、主动松弛、呼吸配合、形体和功能、柔韧性等多方面的有益作用，被认为是一种复杂的干预，较适合慢性心衰患者的康复，可以进行推广。
因此，从前述的CAM药物使用的临床证据来看，在关注较多的CAM药物中，Omega-3 PUFAs在心衰患者中使用的证据最有力，可以安全地适量使用；对心衰患者在不缺乏硫胺素的情况下，不支持常规补充硫胺素；辅酶Q10对心衰患者可能存在有益作用；在心衰患者中补充维生素D需要进一步的证据；瑜伽和太极可作为指南指导药物基础上的辅助治疗方法，以提高患者的运动耐受力和生活质量。需要强调的是，CAM不应以牺牲其他指南指导的药物治疗为代价。
CAM药物的不良反应及与心衰治疗处方药之间的严重药物相互作用常被低估和忽略。处方药在1~3期临床试验中经过严格的测试，以确保疗效和安全性，而膳食补充剂不像处方药那样受到严格的监管要求。CAM药物可通过直接器官毒性或药物-药物相互作用引起毒性反应或意外的伤害。许多常用的CAM药物可能与目前的抗心衰药物相互作用或使心衰患者的预后恶化。
适量的咖啡因摄入(300~400 mg/d)通常被认为是安全的，对一般人群来说不会对健康或心血管造成不良影响。然而，患者之间在咖啡因敏感性和代谢率方面存在很大的差异，这可能会导致个体发生快速心律失常的风险，尤其是在摄入过量的情况下。咖啡摄入是否能降低未来心衰风险尚不明确，有待大规模研究的进一步证实。
棉酚是一种多酚类化合物，存在于棉花的茎、种子和根中。它被用作男性口服避孕药。但棉酚会降低血清钾，可导致使用排钾利尿剂的患者发生严重低钾血症，这会增加地高辛等强心苷毒性的风险。
葡萄柚汁抑制负责首过代谢的肠道CYP-450 3A4，因此会增加药物的生物利用度。葡萄柚汁可增加胺碘酮的吸收并抑制代谢，可使卡维地洛的生物利用度提高16%，并可能降低氯沙坦的疗效。此外，葡萄柚汁与胺碘酮、多非利特和索他洛尔合用可能会增加QT延长的风险，因此在心衰和共病房颤患者中应谨慎使用。
山楂天然存在于山楂叶、花和浆果中，可作为一种中药。山楂导致心肌收缩力的浓度依赖性增加，延长动作电位和不应期，并通过内皮依赖性和一氧化氮介导的机制导致血管舒张。山楂与地高辛之间可能存在药效学相互作用，因此应该避免合用。但大多数数据表明，山楂与血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂联合使用是安全的。
左旋精氨酸是一氧化氮合成的底物，天然存在于红肉、家禽、鱼和奶制品中。然而，在随机对照试验数据中，心肌梗死后开始使用左旋精氨酸与老年患者死亡风险增加相关。因此，急性心肌梗死后患者应避免使用左旋精氨酸。
甘草的有效成分甘草次酸可通过直接和间接作用导致明显的盐皮质激素过量综合征。临床表现为钠潴留、高血压、低血钾，甚至心脏骤停，在接受盐皮质激素受体拮抗剂的患者中，这种潜在风险可能会增强。
地高辛可以说是最常用的强心苷，然而其他强心苷可在至少12个不同的植物物种科中被鉴定出，包括铃兰、黄夹竹桃、普通夹竹桃、毒毛旋花子和毒毛旋花苷G，这些植物在治疗轻度心衰和房颤方面有着悠久的历史，特别是在东方医学中。由于与强心苷相关的治疗窗较窄，急性意外中毒常见，恶心、心悸或视觉障碍的症状可能表明中毒。在低钾血症时，强心苷作用可能会增强，因此在未进行密切血钾监测时，这些强心苷不应与排钾的药物联合使用，如襻利尿剂和糖皮质激素。
维生素E天然存在于植物油、坚果、种子、水果和蔬菜中。HOPE研究表明，补充维生素E剂量超过400 IU/d可能会增加基线无心衰者的心衰和心衰住院风险，因此只鼓励适度应用。
虽然许多CAM药物被公众认为是有效和安全的，但支持使用CAM药物治疗心衰的临床证据仍然有限和有争议。因此，有必要建立一个由药剂师参与的多学科团队，进行多学科讨论，发挥药剂师专业知识和能力，对潜在的CAM相关不良反应和相互作用进行评估，最终改善使用CAM药物的心衰患者的安全性。患者和家属常常会尝试不同的治疗方法，如西医、中医、偏方、保健品等，但患者很少在没有进一步提示的情况下透露CAM的使用。因此医疗保健专业人员应增强意识，鼓励患者提供有关CAM疗法的信息，将记录CAM的使用作为医疗记录的一部分，并对CAM在心衰治疗中的使用进行有效的沟通和讨论，使许多患者充分了解这些疗法可能存在的潜在的问题，潜在的药物与CAM间相互作用。鼓励患者、多学科医疗保健专业人员和非传统医疗保健人员之间的教育、交流和协作，以提高使用CAM作为辅助治疗的透明度、安全性和改善患者健康。目前，临床医生极少要求检测维生素、微量元素和代谢辅因子等，临床机构应开展或提升这方面的检测，以便进行针对性的心衰辅助治疗。
尽管缺乏高质量的证据支持，心衰患者使用CAM很常见。大量来自临床前和临床的研究证据表明，其中一些疗法可能对心衰具有重要的有益作用。但在心衰的随机临床试验中，许多特定的CAM疗法在精心设计的临床试验中未能改善心血管结局。心衰时心肌能量代谢明显异常，前述的很多CAM药物如辅酶Q10作用于心肌的能量代谢环节，这可能是这些CAM药物获益的重要理论基础，但心衰病因众多，病理生理机制复杂，这些CAM药物尚需更多的循证医学证据。目前迫切需要进行更多的机制和转化研究，以及设计良好、可行的随机临床试验，以评估CAM在心衰患者中的安全性和有效性。只有通过这些随机临床试验，才能产生足以提供作为指南建议的高质量证据。我国全国性的心衰中心联盟的建立，为进行多中心大规模的心衰患者使用CAM的研究提供了很好的条件和可行性。
参考文献
[1] Chow SL, Bozkurt B, Baker WL, et al. American Heart Association Clinical Pharmacology Committee and Heart Failure and Transplantation Committee of the Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; and Council on Cardiovascular and Stroke Nursing. Complementary and Alternative Medicines in the Management of Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association[J]. Circulation, 2023, 147(2): e4-e30.
[2] Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, et al. Q-SYMBIO Study Investigators. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial[J]. JACC Heart Fail, 2014, 2(6): 641-649.
[3] Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Gissi-HF Investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2008, 372(9645): 1223-1230.
[4] Djoussé L, Cook NR, Kim E, et al. VITAL Research Group. Supplementation with vitamin D and omega-3 fatty acids and incidence of heart failure hospitalization: VITAL-Heart Failure[J]. Circulation, 2020, 141(9): 784-786.
[5] Keith M, Quach S, Ahmed M, et al. Thiamin supplementation does not improve left ventricular ejection fraction in ambulatory heart failure patients: a randomized controlled trial[J]. Am J Clin Nutr, 2019, 110(6): 1287-1295.
本文来源
方理刚. 心力衰竭治疗中的补充和替代治疗[J]. 中国心血管杂志, 2023, 28(3): 197-200. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2023.03.002.
