门静脉高压症是肝细胞癌（HCC）常见的并发症之一，大约15%～30%的HCC患者会合并门静脉高压。门静脉高压不仅可能增加HCC的发病率，还可能严重影响HCC患者预后，给临床治疗带来相当大的压力。
HCC系统治疗方案的发展，为中晚期HCC患者提供了更多的治疗选择，但你知道吗，以下三种抗肿瘤药物有促进门静脉高压的风险，用的时候一定要小心！
1
靶向药物——仑伐替尼
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期HCC的标准治疗药物，仑伐替尼是其中的一线治疗药物。TKI主要针对血管内皮生长因子（VEGF）受体，极有可能影响门静脉高压的病理生理学。
仑伐替尼加重门静脉高压的机制可能与VEGF受体和成纤维细胞生长因子（FGF）受体有关。仑伐替尼通过靶向FGF受体，可能会影响潜在的肝脏疾病并促进门静脉高压。
Ohya等的一项回顾性临床研究[1]显示，仑伐替尼治疗后2周内血氨水平相较基线水平显著升高。而血氨升高是门静脉高压的一种表现，可以推测仑伐替尼对门静脉高压的影响。
Hidaka等[2]一项纳入28例晚期HCC患者的前瞻性临床研究表明，使用仑伐替尼治疗2周后患者门静脉流速显著降低，而门静脉面积没有变化，反映门静脉系统病理生理血流动力学的充血指数显著升高，提示仑伐替尼可能是一种加重门静脉高压的药物。但仍需长期临床试验进一步验证。
2
靶免联用——阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
靶免联合治疗已成为HCC系统治疗的重要组成部分，其中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已作为晚期HCC的一线治疗。多项临床研究证实，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗可能增加HCC患者胃肠道出血和静脉曲张恶化及出血的风险。
在临床研究中，Larrey等[3]探索了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对门静脉高压的影响，43例接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者在6个月时虽然没有观察到肝静脉压力梯度的显著变化，但急性静脉曲张破裂出血（AVB）风险变高。
一些病例报告也报道了靶免联合治疗可能加重门静脉高压并发症的发生。有报道称[4]，2例HCC患者使用阿替利珠单抗-贝伐珠单抗联合治疗后食管静脉曲张快速进展。
Suzuki等[5]还报道了5例接受阿替利珠单抗-贝伐珠单抗联合治疗后出现胃肠道出血，被迫停止治疗的HCC患者；以及2例静脉曲张加重的病例。
因此对于门静脉高压、肝功能差以及具有消化道出血风险的HCC患者，一线治疗不推荐使用贝伐珠单抗联合免疫检查点抑制剂这一方案。
3
化疗药物——奥沙利铂
2013年3月，国家药品监督管理局正式批准含奥沙利铂的FOLFOX4方案作为晚期肝癌的一线治疗方案，奥沙利铂成为中晚期HCC治疗中的常用化疗药物。但基于奥沙利铂的化疗方案也可能诱导门静脉高压。
奥沙利铂相关的门静脉高压以大量腹水、脾大、胃底静脉曲张、伴动静脉门静脉瘘和相对正常的肝功能为特征。其诱导的肝窦损伤被认为是导致非肝硬化门静脉高压发展的最可能因素。
在一项纳入63例可接受根治性切除、合并门静脉高压的结直肠癌患者的前瞻性队列研究[6]中，20例患者接受基于奥沙利铂的化疗方案后，食管静脉曲张、上消化道出血和腹水新发比例均较高。
那么，有没有对门静脉高压患者有益的系统治疗药物呢？
还是有的——比如与仑伐替尼同为分子靶向药物的索拉非尼和瑞戈非尼。
临床前动物模型和临床研究中均已经证实索拉非尼对门静脉高压患者有益。
临床前动物模型研究表明，索拉非尼可以改善肝内血管阻力，降低门静脉高压，减少肝内纤维化、炎症和血管生成。在肝硬化大鼠模型中，索拉非尼治疗使得门静脉压力降低25%[7]，并显著改善肝损伤和肝内纤维化、炎症和血管生成。
临床研究中，索拉非尼被证明是肝硬化患者门静脉流量减少有益且可逆的疗法。其可以大幅降低门静脉血流量，改善门静脉侧支循环，并使36%伴有门静脉高压的HCC患者门静脉压力明显下降[8]。
而瑞戈非尼降低门静脉压力的主要机制则可能与减少新生血管生成，不影响肝纤维化进展/消退，改善门静脉血流动力学，降低肝细胞毒性等相关。
Uschner等[9]通过大鼠模型研究发现，长期持续给药和静脉快速注射瑞戈非尼均可显著降低门静脉压力，且不影响纤维化进展或消退，这很可能是由于血管生成减弱所致。
但鉴于长期使用可能导致的肝毒性，瑞戈非尼可能更适合于肝功能正常的门静脉高压患者的治疗。
参考文献：
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