【指南与共识】慢性阻塞性肺疾病急性加重高风险患者识别与管理中国专家共识（第二部分）

4 AECOPD高风险患者

AECOPD会加速疾病进程，准确识别急性加重风险有助于患者准确诊断和精准治疗。近年来越来越多的研究证实，除AECOPD病史外，症状、肺功能、嗜酸粒细胞计数、合并症等均与AECOPD高风险相关。AECOPD高风险患者通常具有以下特征：（1）既往有急性加重病史。上一年发生1次及以上因急性加重住院或2次及以上中重度急性加重。（2）多症状、活动耐量差。（3）肺功能异常。第1秒用力呼气容积（FEV1)%pred＜50%或FEV1每年下降速率≥40ml。（4）合并其他慢性疾病，如心血管疾病、哮喘、肺癌等。（5）生物标志物异常。血嗜酸粒细胞≥300个/μl（血嗜酸粒细胞检测前需无全身性激素用药）或血浆中纤维蛋白原≥3.5 g/L。各风险因素对急性加重风险预测价值见表4。

推荐意见4：准确识别患者急性加重风险有助于患者的精准治疗。AECOPD风险的评估通常可参考以下临床因素：（1）既往发生中重度急性加重病史（证据等级：2A）；（2）症状、活动耐量（证据等级：2A）；（3）肺功能（证据等级：2A）；（4）伴随其他合并症（证据等级：2A）；（5）生物标志物：嗜酸粒细胞、纤维蛋白原、C反应蛋白（证据等级：2A）。

5 AECOPD风险的预防和管理

5.1非药物治疗

降低急性加重风险是慢阻肺管理重要目标之一。AECOPD通常也是可以预防的，戒烟、呼吸康复训练、疫苗接种、氧疗和呼吸支持、个人卫生防护等非药物干预方法可以有效降低患者未来急性加重风险。

戒烟：戒烟是所有吸烟慢阻肺患者的关键干预措施，应该强烈鼓励和支持所有吸烟者戒烟。对所有就医吸烟者应进行简短戒烟干预，对烟草依赖患者进行诊治。

呼吸康复：对于有呼吸困难症状患者，呼吸康复应作为常规推荐。在AECOPD住院期间或出院后4周内进行呼吸康复训练可以改善患者肺功能，降低患者未来急性加重和再住院风险。有研究证实，单纯给予慢阻肺患者运动训练后，显著改善了6分钟步行距离，降低1年内因急性加重住院风险，缩短了住院时间。AECOPD后短期运动训练与定期强化运动训练可以降低患者未来住院风险，延长再住院时间。运动训练联合心理干预使患者焦虑、抑郁等不良情绪及呼吸困难症状显著改善，患者急性加重次数减少，比单独运动训练具有更佳的临床疗效。研究发现，体力活动对于AECOPD也有影响，低强度体力活动（＜2.7Mets）每增加1000步/d，急性加重减少20%，高强度体力活动不会降低慢阻肺患者未来急性加重风险。

由于康复可及性问题，许多慢阻肺患者不能及时转诊到有康复资质医疗机构接受系统性康复干预，新型冠状病毒感染疫情使到医疗机构接受康复治疗更加困难。远程康复被认为可以作为传统康复替代模式，通过电话、手机APP、社交媒体、网络视频会议等方式开展康复干预，其安全性和效果跟传统的、以医院为中心的康复相当。有研究发现，经过8周强化康复干预后，居家远程监督下维持康复可以显著降低1年内的AECOPD、住院和急诊就诊风险。有研究发现，跟常规治疗相比，远程康复在4个月随访期内慢阻肺患者因急性加重住院或死亡的中位时间延长，住院次数减少。随访1年的研究发现传统康复与居家康复在AECOPD、住院和死亡方面差异无统计学意义。远程康复患者完成度比以医院为中心的康复要高，提示远程康复患者依从性更好。然而，这种新兴康复干预方式对于AECOPD长期作用目前尚缺乏临床证据，且其康复治疗标准化、康复模式优化、质量监管、效果反馈等方面还有待深入研究。

疫苗接种：病毒和细菌感染是AECOPD最主要的原因。国内外多个指南推荐慢阻肺患者接种疫苗，包括流感疫苗、肺炎球菌疫苗、新型冠状病毒疫苗、百日咳疫苗及疱疹病毒疫苗。流感疫苗可以减少慢阻肺患者严重下呼吸道感染的住院及死亡风险，接种流感疫苗可以降低AECOPD住院风险，并且这种保护作用随着肺功能受损严重程度增加而加强。近期一项meta分析指出，流感疫苗接种可有效降低气流受限较严重（FEV₁%pred＜50%）患者年住院人次，但对于气流受限相对较轻患者无此保护作用。系统综述证实肺炎球菌疫苗可以减少AECOPD及肺炎发生风险，同时还可以减少65岁以下伴有FEV₁%pred＜40%或有合并症的慢阻肺患者社区获得性肺炎发生风险。有研究发现慢阻肺患者接种流感疫苗或肺炎球菌疫苗均可以减少第二年AECOPD发生率，两者同时接种效果更好。百日咳在慢阻肺患者中发病情况目前尚缺乏相关数据，来自美国的数据显示50岁及以上老年人百日咳发病率被严重低估，我国15～69岁人群百日咳发生率也严重被低估。美国疾病控制与预防中心推荐，青春期之前没有注射过白喉、百日咳及破伤风疫苗的慢阻肺患者可以接种百白破疫苗，50岁以上慢阻肺患者可以接种疱疹病毒疫苗，然而这2种疫苗对于AECOPD的预防作用还有待研究证实。新型冠状病毒（SARS-Cov-2）感染使慢阻肺患者罹患重症肺炎的概率增加，因此WHO推荐慢阻肺患者注射新型冠状病毒疫苗。

氧疗及呼吸支持：AECOPD患者，尤其是伴有高碳酸血症患者出院后进行呼吸支持可以改善患者症状，提高患者肺功能，降低未来急性加重和死亡风险。随机对照研究显示，慢性呼吸衰竭符合长期家庭氧疗适应证患者，跟传统氧疗方式相比，经鼻高流量氧疗每天使用6h，3个月后mMRC评分下降，12个月时改善了SGRQ评分，增加了活动耐量，降低了PaCO₂，减少了急性加重次数和再入院风险。另有文献报道在家庭氧疗基础上增加家庭无创通气可延长持续性高碳酸血症患者在危及生命的AECOPD后重新入院或死亡时间，12个月时降低17%再住院或病死率。慢阻肺合并阻塞性睡眠呼吸障碍性疾病，持续气道正压通气治疗可以改进生存率，降低再住院风险。AECOPD患者出院后，根据患者的具体情况，评估并给予患者合适的呼吸支持，可以降低患者未来急性加重风险。

个人卫生防护：新型冠状病毒大流行期间，全球范围内AECOPD住院率都有所下降，因此专家认为佩戴口罩、手卫生、保持一定的社交距离等传染病预防措施发挥了一定作用，推荐在冬季将个人卫生防护列入慢阻肺患者预防急性加重的优先考虑。

患者自我管理：慢阻肺患者自我管理是一种结构化、个体化、包含多个组成部分的干预措施，目的是激励、吸引和支持患者采用健康的行为方式，形成管理疾病的良好技巧。关于患者自我管理能力提升与AECOPD相关预后事件关系研究结果不一致，这种结果异质性与干预本身特异性、实施连贯性和一致性、人群特征、随访次数等相关。

体质量及体成分异常与营养不良：体质量及体成分相关评估指标包括骨骼肌质量指数（SMI）、去脂体质量指数（FFMI）。体质量及体成分异常包括肥胖、肌肉减少型肥胖（体质量指数30～35 kg/m²且SMI＜同性别同种族20～30岁健康人参考值-2SD）、肌少症（SMI＜同性别同种族20～30岁健康人参考值-2SD）、恶液质（男性FFMI＜17 kg/m²或女性FFMI＜15 kg/m²，伴有6个月内非意向性体质量下降＞5%）、恶液质前期（6个月内非意向性体质量下降＞5%）。在急性加重期患者因多种原因发生营养摄入下降与消耗增加、整体营养状态恶化、肌肉组织萎缩以及异位脂肪蓄积。可以通过少食多餐、高脂高蛋白饮食（脂肪占总能量的45%、蛋白质占总能量的20%）、提高不饱和脂肪酸含量来改善患者的营养状态。当正常食物无法满足营养需求时，可以使用营养补充剂。荟萃分析表明，以FFMI为结局的临床研究中，将营养与运动相结合，在活动耐量、呼吸肌力量方面均产生获益。特殊元素（维生素D、钙剂、维生素E）与睾酮补充对于急性加重患者预后改善与否，现有研究结果尚无定论。补充多酚、多不饱和脂肪酸可促进肌细胞线粒体代谢并限制异位脂肪蓄积，补充肉碱、支链氨基酸、肌酸可以改善患者生活质量及运动能力，但以上尚缺乏大样本研究，也缺乏与急性加重相关研究。

推荐意见5：稳定期慢阻肺患者通过积极非药物干预方法，有效降低未来发生AECOPD的风险。戒烟、呼吸康复训练、疫苗接种(特别是对GOLD 3~4级患者)、氧疗和呼吸支持、个人卫生防护、改善极端体质量等都是有效方法（证据等级：1A）。

5.2 药物治疗

预防AECOPD的药物包括以下几类：（1）支气管舒张剂；（2）含吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid,ICS)联合治疗；（3）黏液溶解剂和抗氧化剂；（4）PDE-4抑制剂；（5）抗感染药物；（6）免疫活性细菌提取物；（7）其他：针对并发症或合并症治疗用药等。

5.2.1 个体化制定稳定期维持药物治疗方案

针对不同患者，应选择不同治疗方案，实现个体化治疗，有望实现疗效最大化、不良反应最小化和更好疗效经济学效益，尽可能降低患者未来急性加重风险。吸入治疗是慢阻肺维持治疗首选用药途径，通过不同药物或药物组合，最大限度改善症状、预防疾病进展和减少不良反应。

5.2.1.1 AECOPD低风险患者: 支气管舒张剂应用

吸入支气管舒张剂是稳定期慢阻肺一线基础药物治疗。我国和国际的慢阻肺诊治指南中，推荐在AECOPD低风险患者中应用吸入支气管舒张剂作为起始治疗方案。支气管舒张剂，包括长效β受体激动剂(LABA)、长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)和联合双支气管舒张剂(LABA/LAMA)，可以改善FEV1和减少导致呼吸困难的过度充气。对于有呼吸困难和运动耐受力下降的患者，推荐LAMA+LABA作为起始治疗。与其单一成分相比，双支气管舒张剂能更明显地增强支气管舒张效应，适合于多症状负荷或症状日间波动大的患者，并能够减少未来急性加重风险。影像学提示肺气肿、有气流陷闭客观证据的慢阻肺患者在静息和（或）运动时往往存在肺过度通气，即使症状不严重也可初始使用双支气管舒张剂治疗。

5.2.1.2 AECOPD高风险患者: 含ICS 的联合治疗方案

在国内外指南中，推荐含ICS联合治疗（包括双联ICS/LABA或三联ICS/LABA/LAMA）用于AECOPD高风险患者长期维持治疗。已有充分研究证实，对于有急性加重病史的中重度慢阻肺患者，ICS/LABA较单药LABA、LAMA或双联支气管舒张剂LABA/LAMA在降低未来急性加重风险方面获益显著,而三联药物ICS/LABA/LAMA较LAMA或ICS/LABA、LABA/LAMA能进一步改善患者症状、生活质量、肺功能，降低中重度急性加重风险和死亡风险。合理的应用指征和启动应用时机是目前值得关注和研究的热点问题。有初步研究结果显示，及时启动三联相比延迟启动三联治疗患者临床和经效获益更佳。中度肺功能受损患者使用三联相比其他双联药物（ICS/LABA、LABA/LAMA）肺功能改善空间更大。GOLD自2017年指出血嗜酸粒细胞计数可能作为预测急性加重的生物学标志物，用于指导稳定期ICS个体化治疗。关于起始维持治疗中ICS/LABA与ICS/LABA/LAMA之间选择应用，目前多数指南没有明确的推荐意见。在症状多（CAT评分≥10或mMRC评分≥2）、肺功能差（气流受限≥Ⅲ级）和（或）肺功能下降速率快的患者中，推荐首选ICS/LABA/LAMA治疗方案。

5.2.1.3 特殊人群治疗方案

由于慢阻肺存在明显异质性，针对一些特殊患者，需要根据其疾病特点，选择不同治疗方案，是值得关注和深入研究的问题。依据目前慢阻肺个体化特征与治疗选择相关文献报道归纳见表5。

5.2.2 基于患者特征选择吸入装置，提高维持药物治疗的依从性

吸入装置选择及其正确使用是吸入疗法的基础。吸入装置特性各异，其所需吸入流速、吸入技术要求差异较大，因此选择装置前需评估吸气流速、吸入能力和对装置的偏好。吸入装置的关键错误和基于患者特征的选择策略可具体参考《稳定期慢性气道疾病吸入装置规范应用中国专家共识》。

慢阻肺患者稳定期长期规律性维持药物治疗对预防急性加重的疗效已得到多项研究结果支持。吸入治疗的疗效好坏很大程度上依赖吸入装置使用方法的掌握程度和依从性。在一项评价装置用于慢阻肺治疗的系统综述中，装置的错误操作与症状控制不佳和急性加重等不良预后相关。尽管各装置的关键错误类型有所不同，研究发现任何吸入操作关键错误均是急性加重风险增加的独立危险因素。同时有大量研究显示，慢阻肺患者吸入药物依从性差，只有20%～60%患者具有良好的依从性。对我国12家医院4796例慢阻肺患者随访6个月后发现，33.2%的患者停止用药，依从性较差，主要停药原因是自我感觉很好，不再需要继续治疗、治疗无效、难以获得药物、担心不良反应等。较差依从性与直接的医疗成本花费以及再发急性加重和死亡风险升高密切相关。而依从性较好患者医疗花费和住院时间显著减少。提高患者依从性，可以改善患者预后，降低未来住院和死亡风险。对于慢阻肺患者吸入药物依从性评估，可以借助一些依从性评估问卷协助判断患者依从状态以及不依从原因类型（表6）。

依从性评估问卷内容包括两大部分，1～10题面向患者，用来评判患者是否按时按量规律使用吸入药物，鉴别患者整体用药依从性，每题5分，满分为50分，患者得分50分为依从，46～49分为中间依从，≤45分为不依从。其中问题1～5得分≤24分定义为无规律不依从，问题6～10得分≤24分定义为故意不依从。问题11～12主要基于临床医师，其中任何一项得分为1分即定义为无意识不依从。

对稳定期慢阻肺治疗不依从患者进行识别和类型判别，使针对性干预、提高依从性成为可能。对于无规律不依从，建议加强提醒，养成良好习惯，家庭成员积极支持；对于故意不依从，需针对其故意不依从动机，给予相应沟通、宣教和指导，提高其依从性；对于无意识不依从，需要加强患者吸入教育、自我管理以及家庭支持。

推荐意见6：应个体化制定稳定期维持药物治疗方案，并需定期监测患者操作的正确性、依从性并提供针对性的教育干预，以最大限度改善症状、降低未来急性加重风险、延缓疾病进展。在AECOPD低风险患者中推荐吸入支气管舒张剂作为起始治疗方案，在AECOPD高风险患者中推荐含ICS的联合治疗方案（包括ICS/LABA和ICS/LABA/LAMA）（证据等级：1A）。

5.3 长期管理体系

5.3.1 出院患者管理

对于住院治疗急性加重患者，出院时需要:(1)全面评估病情，包括临床表现、肺功能、肺部影像学和实验室指标(如动脉血氧饱和度和血气分析)；(2)制订出院后近期维持治疗方案和随访计划，包括是否需要撤停急性加重时所用糖皮质激素和抗菌药物，吸入维持药物升级等；(3)评估吸气流速，选择合适吸入装置；（4）指导装置使用并确认患者吸入方法正确；(5)评估并发症和合并症，并给予相应治疗建议，包括是否需要长期氧疗和常见合并症治疗方案;(6)制订长期随访计划、长期维持治疗方案，指导患者理解和实施自我管理(图1)。

出院后近期随访计划：住院治疗急性加重患者，出院后1～4周进行随访以及综合评估：(1）评估患者对撤除急性加重期治疗（如抗菌药物、全身糖皮质激素等）后和恢复日常环境适应能力；(2）评估患者对目前治疗方案理解情况；(3）重新评估吸入装置使用和掌握情况；(4）出院时仍在使用氧疗的患者应复查动脉血氧饱和度或血气分析，重新评估是否需要长期家庭氧疗；(5）评估患者活动耐量；(6）了解患者症状情况（mMRC或CAT评分）；(7）了解患者合并症情况。如果情况不稳定，安排1～4周后再评估；如果情况稳定，转入稳定期长期管理。推动各级医疗机构因地制宜建立专科医师/全科医师及护士慢阻肺管理团队对患者实施全程随访管理。

5.3.2 门诊患者长期随访管理与分级诊疗

5.3.2.1 门诊慢病管理体系

慢阻肺作为一种常见的慢性疾病，门诊长期规范化管理、稳定期维持治疗和及时发现急性加重或疾病进展的重要性已经得到充分的肯定。如何建立和完善门诊慢病管理体系是慢阻肺长期规范化管理中的重要问题。门诊慢病管理体系可以由多学科人员（医师、护士、药师、康复科医师和管理人员等）组成，通过规范化管理流程，尤其是通过现代信息和管理软件技术建立的管理平台，为慢阻肺患者提供全面、连续、主动的科学管理模式。慢阻肺患者一旦确诊即应开启慢病管理，慢病管理应贯穿患者病程全过程。

管理系统应该包括患者社会人口学资料、系统病史（包括症状、急性加重、合并症等）、疾病相应检查结果、治疗方法和治疗反应等。建立与时序关联的临床资源库、诊疗经过和长期管理计划，便于患者纵向长期管理，提高疾病规范化诊疗率、工作效率和患者对长期治疗的依从性。完善的门诊管理体系也将会大力支撑慢阻肺临床研究能力提升。

条件允许的医院可以依托物联网技术构建慢性疾病管理平台（图2）。该平台以云计算、大数据、物联网为技术核心，构建线上+线下的互联网诊疗新模式，可以提升医疗质量，保障患者安全，提高服务效率，降低医疗成本。该平台包含医师端、患者端和照护团队端3个操作系统共同照护管理。在该平台，患者可以在照护师帮助下建立档案，进行随访预约和取消，照护师还会及时提醒患者进行随访，记录患者诊疗情况。患者可以通过该平台进行随访预约，查看自身专属健康档案，了解自身疾病情况；还可以在此平台浏览疾病相关科普知识（如慢阻肺疾病危害、肺康复训练、吸入装置使用等），便于提高自我管理能力，有利于症状的控制和减少急性加重发生。通过该平台，医师可以通过抓取患者近期治疗情况、CAT评分情况等了解患者的病情变化，可及时对患者情况进行质控，了解患者病情整体变化情况，早期发现急性加重，及时干预，降低住院风险，延缓疾病进展。

5.3.2.2 二级以上医院与基层医院联动的分级诊疗体系

分级诊疗是我国医疗管理的发展方向。不同级别医疗机构在慢阻肺的分级诊疗中承担不同任务（图3）。基层医疗卫生机构主要承担慢阻肺疾病预防、筛查、患者教育、康复和长期随访等。终末期慢阻肺患者可在社区医院、医养结合的家庭病床治疗。在疑诊患者初次筛查、患者药物治疗方案需要调整、合并症及并发症需要诊治评估或出现急性加重等其他需要上级医院处理的情况时，应转诊至二级及以上级别医院。二级及以上级别医院主要负责慢阻肺确诊、综合评估、稳定期规范管理、急性加重期和疑难危重症诊治等。当慢阻肺确诊、患者病情稳定、治疗和管理方案明确后，可将患者转诊至基层医疗机构进行长期管理。合理利用医疗资源，在临床实践中充分发挥不同级别医院优势，开展双向转诊，最大程度地为慢阻肺患者提供适当诊治照护。

6 总结及展望

慢阻肺是我国最常见的慢性呼吸系统疾病，其中AECOPD是导致疾病进展的重要因素。及时准确地识别AECOPD有助于：（1）及时发现AECOPD高风险人群；（2）为患者准确分组提供客观根据，从而可以合理选择降低未来AECOPD风险的稳定期维持药物治疗；（3）有助于AECOPD早期干预；（4）有助于延缓疾病进展，提高患者生活质量。目前对AECOPD临床评估存在严重的不足，存在较多未被发现的AECOPD事件。建立规范的AECOPD识别与管理体系，从既往AECOPD回顾评估（基于门诊病史询问的评估、基于医疗保健数据的评估等）逐渐过渡到AECOPD动态监测，实现“客观量化”、早期识别，甚至早期预警具有重要的临床意义。近年来报道的一些前瞻监测的工具，包括PRO日记卡、CAT、EXACT、ESCO等，在临床上已经初步显示出有助于及时准确识别AECOPD。需要在临床上建立相应慢阻肺长期管理体系，尤其是依托现代互联网、通信和智能手机与可穿戴技术，将有助于临床上识别AECOPD和提高长期管理与个体化诊治能力，提高慢阻肺患者的治疗效果。

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