一、疾病概述
肺动脉高压(pulmonaryhypertension, PH)是指由多种异源性疾病(病因)和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征,继而发展成右心衰竭甚至死亡。
二、血流动力学定义及临床分类
1.血流动力学定义
2.临床分类
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三、流行性病学及发病机制
1.流行病学
(1)动脉性肺动脉高压:成人PAH发病率约2.4/百万人年,患病率约15/百万,以先天性心脏病(CHD)相关PAH、遗传性PAH(HPAH)、药物和毒物相关PAH(DPAH)常见,相关因素PAH中则以结缔组织病(CTD)最为常见。CHD-PAH是指由体-肺分流型CHD所引起的肺动压力升高,是我国PAH最常见的原因。
(2)左心疾病所致肺动脉高压:左心疾病是PH的最常见原因,流行病学数据仍不清楚,其中PH-HFpEF为36~83%,PH-HFrEF为40~75%。
(3)肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压:COPD是最常见的病因,相关的患病率20~91%不等,而肺纤维化合并肺气肿(CPFE)相关的患病率更高。
(4)慢性血栓栓塞性肺动脉高压和/或其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压:以CTEPH最为常见,发病率差异较大,我国数据显示(急性肺血栓栓塞症)PTE2年后CTEPH发病率约为1.3%。
(5)儿童PH:流行病学数据主要源于欧美,欧洲年发病率为4~10/百万,患病率24~40/百万,美国发病率5~8/百万,患病率26~33/百万。
2.发病机制
PH发病机制复杂,是多因素、多环节共同作用的结果,包括外因(低氧、烟草、粉尘、其他理化生物因素等)、内因(遗传、发育、结构、疾病等)及交互因素(微生态、感染、免疫、药物等)。多种血管活性分子、多种离子通道、多条信号通路参与PH疾病的发生发展。
四、疾病的诊断
(一)临床表现
PH的临床症状缺乏特异性,主要表现为进行性右心功能不全的相关症状,常为劳累后诱发,表现为疲劳、呼吸困难、胸闷、胸痛和晕厥,部分患者还可表现为干咳和运动诱发的恶心、呕吐。晚期患者静息状态下可有症状发作。随着右心功能不全的加重可出现踝部、下肢甚至腹部、全身水肿。导致PH的基础疾病或伴随疾病也会有相应的临床表现。
(二)右心导管检查和急性血管反应试验
RHC是诊断和评价PH的标准方法,通过RHC可获得血流动力学数据,包括右房压、右室压(收缩压、舒张压和平均压)、肺动脉压力(收缩压、舒张压和平均压)、肺动脉楔压(PAWP)、心输出量、混合静脉血氧饱和度(SvO2)和PVR等,有助于判断有无心内左向右分流、评价对肺血管扩张剂的反应性和制定治疗策略。急性血管反应试验阳性标准为:用药后mPAP下降幅度≥10mmHg,且mPAP值下降到≤40mmHg,同时心输出量增加或不变。通常仅有10%IPAH患者可达到阳性标准。
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(三)诊断流程
(四)相关推荐意见
五、临床常见肺动脉高压及治疗
(一)一般治疗
【推荐意见】
1.推荐PAH患者在专业医生的指导下,在药物治疗的基础上进行运动康复训练(1A)
2.推荐育龄期女性PAH患者避孕(1C)
3.PAH患者进行择期手术时,建议首选局部麻醉或硬膜外麻醉,尽量避免全身麻醉(2C)
4.推荐PAH患者接受流感病毒或肺炎疫苗注射以预防感染(1C)
5.推荐给予PAH患者社会心理支持(1C)
(二)基础治疗
【推荐意见】
1.建议对IPAH、HPAH和食欲抑制剂相关PAH患者进行个体化抗凝治疗(2C)
2.推荐对存在右心功能不全、液体潴留的PAH患者进行利尿治疗(1C)
3.不推荐PAH患者应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、硝酸酯类或伊伐布雷定等药物(除非合并左心疾病,如高血压、冠心病等)(1C)
4.推荐PAH患者行铁代谢检测(1C),铁缺乏PAH患者进行补铁治疗(首选静脉补铁)(2C)
(三)特异性治疗
1.CCB类药物
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2.内皮素受体拮抗剂(endothelin receptor antagonist, ERA)
(1)波生坦
①第一个合成的ERA类药物,为内皮素受体A、B双重拮抗剂
②可以改善IPAH、CTD-PAH、CHD-PAH、HIV-PAH患者运动耐量、心功能分级、血流动力学参数以及临床恶化时间
③研究显示波生坦治疗组3年存活率好于传统治疗
(2)安立生坦
①安立生坦是高选择性内皮素A受体拮抗剂,研究显示安立生坦5mg和10mg两个剂量均能显著改善患者6MWD,呈较明显的剂量—效应关系。
②对PDE5抑制剂治疗反应不理想的PAH患者序贯联合安立生坦治疗24周,能明显改善患者运动耐量和血流动力学参数。
③与单药治疗相比,初始联合安立生坦和他达拉非可明显降低临床恶化事件发生率,改善运动耐量。
(3)马昔腾坦
①新一代双重ERA,具有更好的组织穿透力和受体亲和力。
②马昔腾坦10mg单药或联合治疗均能显著降低患者疾病恶化/死亡风险和因PAH导致的死亡率或住院率,改善患者6MWD、WHO功能分级、生活质量、血流动力学参数和NT-proBNP。
3.PDE5抑制剂
NO是重要的血管扩张因子,通过维持血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)浓度到达扩血管效应。肺血管包含大量的PDE5,它是cGMP的降解酶。PDE5抑制剂可以通过减少cGMP的降解,升高其浓度引起血管舒张。此外,PDE5抑制剂还有抗增殖的作用。
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4.可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)利奥西呱
5.前列环素类似物和前列环素受体激动剂
前列环素由血管内皮细胞产生,具有强效扩张血管作用,也是目前最强的内源性血小板聚集抑制剂。研究表明PAH患者肺动脉中前列环素合成酶的表达下降,尿中代谢水平降低,人工合成的前列环素类似物可用于治疗PAH。
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【推荐意见】
1.对于IPAH、HPAH、DPAH患者,若急性血管反应试验阳性,推荐使用能够耐受的高剂量CCBs(1C),推荐进行密切随访,3~6个月评价患者功能状态及血流动力学指标(1C);若未行急性血管反应试验或结果阴性,不建议使用CCBs治疗(2C)
2.推荐PAH在病情早期(低危或中危)进行靶向药物联合治疗(1B)
3.推荐高危PAH患者靶向药物联合治疗,方案中应包括静脉前列环素类似物(1A)
(四)靶向药物联合治疗和药物间相互作用
1.靶向药物联合治疗
建议PAH起始联合治疗,尽早达标。对于初治PAH患者,若为低或中危状态,起始联合不同通路靶向药物治疗,若为高危状态起始联合应包括静脉前列环素类靶向药物治疗。
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2.药物相互作用
波生坦是细胞色素P450同工酶CYP2C9和CYP3A4的诱导物,当通过该同工酶代谢的药物与波生坦同时应用时,其浓度就会降低,而抑制这些酶可提高波生坦血药浓度。
西地那非由细胞色素P450同工酶CYP3A4(主要途径)和CYP2C9(次要途径)代谢,当存在CYP3A4底物、抑制剂及CYP3A4底物联合受体阻滞剂时,西地那非生物利用度升高、清除率降低。为避免体循环低血压,当PAH靶向治疗联合应用抗高血压药物时需要谨慎,例如β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等。
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