口服降糖药在妊娠期糖尿病中的使用

本文要点

• 格列本脲和二甲双胍治疗妊娠期糖尿病已被证实同样有效，在控制餐后血糖和降低体重方面二甲双胍更胜一筹

• 安全性方面，大样本研究显示两者与胰岛素相比并未增加母体或新生儿不良结局的发生，且接受二甲双胍治疗的患者体重增加少，新生儿低血糖发生率低；而两者比较，格列本脲治疗的孕妇面临更高的孕期体重增加、分娩巨大儿、新生儿低血糖风险。在临床中，需根据患者情况知情同意后酌情使用

研究显示，2%~10%的妊娠女性会罹患妊娠期糖尿病（GDM），由于关系到母胎健康，GDM的管理受到医患的格外关注。在经过生活方式调整仍不能使血糖达标时，需要启动药物治疗。相比胰岛素而言，口服降糖药使用方便，降糖效果亦理想，格列本脲和二甲双胍在国外较常使用。中国并未将口服降糖药列入GDM的注册适应证，故其临床使用经验有限。本文将对上述两种口服降糖药在GDM中的使用做一简要综述。

一、格列本脲和二甲双胍的作用机制

格列本脲属于第二代磺脲类促泌剂，与其受体结合后，刺激胰岛β细胞去极化，启动胞吐作用释放胰岛素，同时也可以抑制肝脏对胰岛素的清除来增加胰岛素在体内的作用时间。

二甲双胍通过抑制肝脏和周围组织摄取葡萄糖以及肝糖输出来增加组织对胰岛素的敏感性，促进脂肪酸进入线粒体进行氧化，减少脂肪合成，减轻胰岛素抵抗。同时减少小肠内葡萄糖吸收，并增加血浆胰高血糖素样肽1（GLP-1）水平，上调胰岛β细胞表面肠促胰素受体的表达，协同降糖。其优点在于几乎不会导致低血糖。

二、格列本脲和二甲双胍的胎盘透过率

格列本脲和二甲双胍均被美国食品药品监督管理局列为妊娠B级药物^[1]，即有明确指征时慎用。胎盘屏障可以允许分子量小于1 000 Da的物质通过，格列本脲的分子量为494 Da，理论上可以通过胎盘屏障。由于其蛋白结合率为99.8%，因此，只有0.2%可以通过胎盘屏障；人胎盘原位研究显示，当母体药物浓度为1 000 μg/L时，胎儿血药浓度为26 μg/L，然而，这个母体血药浓度是口服5 mg格列本脲后最大血药浓度的3~8倍^[2]，因此，推测在使用常规剂量药物时，胎儿血药浓度会低得多。

二甲双胍分子量为166 Da，只有很少的一部分进入胎盘内（<20%），有学者发现，多囊卵巢综合征（polycystic ovary="" syndrome,="" pcos）女性孕期服用二甲双胍日剂量介于1="" 500~2="" 550="">^[3]。

三、格列本脲和二甲双胍在孕期使用的剂量

妊娠期药代动力学发生改变，药物清除速度加快，格列本脲可从小剂量起始，如0.625~2.5 mg每日一次，根据血糖情况每周增加2.5~5.0 mg，当日剂量超过10 mg时应分两次服用，最大日剂量不超过20 mg；二甲双胍可从500 mg每日一次或每日二次起始，1~2周后每周视血糖情况增加500~1 000 mg，最大日剂量为2 500 mg^[4]。国内暂无相关数据可查。

四、格列本脲和二甲双胍在孕期使用的有效性

美国妇产科医师学会和英国国家卫生与临床技术优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）制定指南达成共识，认为胰岛素和口服降糖药作用相当，均可作为一线用药^[5,6]。国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF）亦认为这两种口服降糖药是安全有效的胰岛素替代品^[7]，药物具体有效性详见下述。

1．格列本脲的有效性：

格列本脲是目前研究最为成熟的治疗GDM的口服降糖药。第一个随机对照研究是针对404例妊娠11~33周单胎孕妇进行的，格列本脲在控制空腹血糖（FPG）、餐后血糖和HbA_1c的效果与胰岛素类似^[8]。相较二甲双胍，格列本脲在降糖效果方面具有同等疗效^[9,10]，但在母体体重控制方面，格列本脲不及二甲双胍。

2．二甲双胍的有效性：

二甲双胍治疗GDM研究（metformin in gestational diabetes, MIG）显示，接受二甲双胍治疗的患者与胰岛素治疗组相比降糖效果并不逊色，孕期平均血糖、产后6~8周75 g口服葡萄糖耐量试验各点血糖、产后糖尿病或糖耐量异常患病率在两组中均无差别，且二甲双胍组孕期餐后2 h末梢血糖更低，孕期体重增加少，产后体重下降更多。

二甲双胍不仅在妊娠期糖尿病的治疗中效果令人满意，其后续治疗效应亦引人瞩目。糖尿病预防和结局研究显示，二甲双胍0.85 g每日两次治疗的GDM女性产后10年发生2型糖尿病的风险降低40%^[11]。MIG-TOFU研究随访了GDM患者子代两年，发现二甲双胍治疗组的子代与胰岛素治疗组的子代相比，内脏脂肪较少，皮下脂肪较多，使得胰岛素敏感性增加^[12]。

五、格列本脲和二甲双胍在孕期使用的安全性

对于临床医师和GDM患者来说，对口服降糖药的安全性的担忧往往多于其有效性，因此，口服降糖药安全性相关临床研究数量远远多于有效性研究。

1．格列本脲的安全性：

格列本脲与胰岛素安全性相比的研究数量较多，但结论并不一致。一项样本量为10 682例的队列研究显示，接受格列本脲治疗孕妇的新生儿进入NICU的风险更高^[12]。还有一项持续了11年的9 173例大样本研究发现，格列本脲治疗组新生儿NICU入院率、呼吸窘迫、大于胎龄儿发生率均高于胰岛素治疗组，而新生儿低血糖、产伤、早产、黄疸、剖宫产率均无差异^[9]。

系统回顾和Meta分析亦得出不一致的结论，一项包含了4个随机对照研究和5个观察性研究（共2 060例对象）的系统回顾得出结论：使用格列本脲并没有增加母体或新生儿的不良结局^[13]。一项Meta分析总结了7项随机对照研究共798例患者，格列本脲治疗组的出生体重、巨大儿风险、低血糖发生率均高于胰岛素治疗组^[14]。

在格列本脲和二甲双胍的安全性对比研究中，来自中国学者的一项Meta分析亦显示，格列本脲治疗的GDM孕妇比二甲双胍治疗的孕妇面临更高的孕期体重增加、分娩巨大儿和新生儿低血糖风险^[15]。近期的一项前瞻性随机对照研究显示，在因为药物副作用而停药的患者中，格列本脲的不耐受率为11%（低血糖）；二甲双胍的不耐受率为2%（胃肠道反应）。在平均血糖控制水平、新生儿低血糖、巨大儿和电解质紊乱方面，两药无显著差异^[16]。

2．二甲双胍的安全性：

MIG研究显示，二甲双胍与胰岛素相比，新生儿低血糖发生率更低，围产期并发症相似^[17]。中国学者的Meta分析综合了18个随机临床研究，发现相比胰岛素而言，二甲双胍治疗后母体体重增加的风险较小，但早产风险升高^[15]；泰国学者一项涵盖2 151例GDM患者的Meta分析得出了类似的结论，同时他们发现二甲双胍可以降低妊娠高血压的风险^[18]。对于PCOS患者而言，二甲双胍可降低流产及新生儿并发症风险^[19]。

Su和Wang^[20]系统性回顾了涉及1 420人的6项随机临床试验，发现与胰岛素相比，二甲双胍并不增加母体和新生儿不良结局；且母体体重增加少，新生儿低血糖发生率低。Marques等^[21]进行的一项回顾性研究发现，不良围生期结局如流产、先兆子痫、巨大儿、早产、小于胎龄儿、大于胎龄儿、围产期死亡、剖宫产、新生儿重症监护病房入住率和先天畸形和新生儿损伤等方面，二甲双胍和胰岛素相比均无统计学差异。以上循证医学证据表明，二甲双胍在治疗GDM时的安全性较高。

六、格列本脲和二甲双胍的适应证

美国糖尿病学会（ADA）、IDF和加拿大糖尿病学会都建议饮食控制不佳的GDM首选胰岛素治疗，若患者拒绝，可以选用二甲双胍或格列本脲。因新生儿低血糖和巨大儿的风险较高，2016年ADA糖尿病医学诊疗标准已不再强调格列本脲的使用^[22]。而NICE认为，对经过1~2周饮食控制仍不能达到FPG<7 mmol/l的患者应启动二甲双胍治疗，在那些二甲双胍不耐受，或fpg="">7 mmol/L的患者，或FPG 6~7 mmol/L且存在并发症的患者（巨大儿或羊水过多），可以考虑改用或加用胰岛素。如果患者不能耐受二甲双胍，或经二甲双胍治疗血糖不能达标，又拒绝使用胰岛素，可以采用格列本脲治疗。

综上所述，格列本脲和二甲双胍均可有效治疗GDM，在降低餐后血糖和控制体重方面二甲双胍更具优势。安全性方面，大样本研究显示两者与胰岛素相比并未增加母体或新生儿不良结局的发生，且接受二甲双胍治疗的患者体重增加少，新生儿低血糖发生率低；而两者相比，格列本脲治疗的孕妇比二甲双胍治疗的孕妇面临更高的孕期体重增加、分娩巨大儿、新生儿低血糖风险。我国尚缺乏相关临床研究证据，并未将口服降糖药列入GDM的注册适应证。对于胰岛素用量较大，或拒绝使用胰岛素的孕妇可以在知情同意的基础上慎重使用^[23]。