Wasim S, Lee SY, Kim J. Complexities of Prostate Cancer. Int J Mol Sci. 2022 Nov 17;23(22):14257. doi: 10.3390/ijms232214257. PMID: 36430730; PMCID: PMC9696501.
前列腺癌病史长，患者个体临床进展情况多样且不确定。近年来，我们看到了前列腺癌患者护理和研究领域的革命性进步。深度测序的力量提供了以前未发现的前列腺癌的顺转录组学和转录组学知识。我们从床边和分子成像技术对前列腺癌生物学的理解也有了很大的进步。重要的是，我们目前的治疗方案，包括我们的诊断方式、治疗反应和可用于靶向非 AR 信号的药物应该得到改进。这篇综述文章讨论了当前对前列腺癌生物学的理解进展以及诊断和治疗策略的最新进展。
前列腺是男性的辅助生殖器官，位于膀胱下方。它的主要功能是补充精液的必需分泌物并使精子保持活力。成人前列腺分为中央区、移行区和外周区。超过 95% 的前列腺癌 (PCa) 病例是腺癌，其中大部分起源于腺泡，而少数起源于导管。几乎 80% 的前列腺癌起源于周围区域的管腔或基底（患病率较低）上皮细胞，它们占整个前列腺组织的 70% 以上。在年龄 >65 岁的男性中，PCa 的患病率约为十分之六。与其他种族的男性相比，这种情况在非洲血统的加勒比男性和非裔美国男性中更为常见；然而，其原因尚不清楚。由于其高患病率，PCa 是男性中仅次于肺癌的第二大实体器官癌症 [1 , 2 ] 并且它也是一个主要的健康问题，2018 年全球有 358,989 人死亡，约有 130 万新诊断病例 [ 3 ]。目前全世界大约有 1000 万男性患有这种疾病，其中大约 700,000 人患有这种疾病的转移形式 [ 4 ]。尽管 PCa 通常在早期就被诊断出来，但治疗的风险收益比仍不确定。它是最有争议的医学领域之一，因为当前治疗形式的发病率很高 [ 5 , 6]. 由于其长期的病史和个体患者临床进展的不确定性，临床医生倾向于将 PCa 的治疗检查视为一个漫长的旅程 [ 7 ]。
2. 前列腺癌的预后
PCa 是一种高度异质的复杂癌症，其死亡率和发病率水平差异很大。在 PCa 病例中，起源于腺泡的腺癌的预后远好于起源于导管的腺癌。大约 80% 被诊断患有 PCa 的男性被诊断出患有前列腺局限性局限性 PCa [ 8 ]。
如果在早期阶段得到诊断，局限性 PCa 男性的预期寿命可高达 99% 超过 10 年 [ 9 ]。对于大多数患有 PCa 的男性来说，为了与这种疾病一起生活，必须针对生长缓慢且通常甚至是惰性的癌症制定定制的治疗计划；然而，对于其他一些人来说，经过明确治疗计划后复发的 PCa 可能具有侵袭性，并且在不寻常的情况下，可能对当前形式的标准治疗没有反应。大约 5% 的被诊断患有 PCa 的男性被诊断为远处转移（通常在多个部位），其中 15% 被诊断为局部区域转移 [8 ]。如果他们被诊断出患有晚期 PCa（远处转移），男性的五年总生存率很低，只有 30% [8 ]。转移性 PCa 每年导致超过 400,000 人死亡，预计到 2040 年这一死亡率将增加两倍或更多 [ 4 ]。此外，据估计，在确诊后，类似数量的男性将在治疗相关疾病中存活 10 年以上 [ 4 ]。转移的 PCa 细胞可以在次要部位的肿瘤微环境中长期休眠。PCa 的转移主要与向局部区域淋巴结的扩散和/或向中轴骨骼中骨髓间质的血行扩散有关 [10 ]。超过 80% 的远处转移病灶位于骨组织中 [ 10]. 在更不寻常的情况下，PCa 的转移与向远处内脏部位的扩散有关。几乎所有转移性 PCa 患者最终都会经历去势抵抗性 PCa (CRPC)，这是对雄激素剥夺疗法 (ADT) 难以治愈的。这些特征是 PCa 发病率和死亡率的主要原因 [ 10 ]。转移性 CRPC (mCRPC) 最终成为治疗和去势抵抗性 PCa (t-CRPC)，目前尚无进一步有效的解决方案，被认为是终末期疾病 [11 , 12 ]。
3. 肿瘤异质性
局限性 PCa 通常被发现在同一患者体内存在形态异质性。多个肿瘤灶可出现在前列腺器官内（肿瘤间异质性），它们可能具有导致不同程度的转移扩散和治疗抵抗的遗传差异 [ 13 ]。在局限性 PCa 中观察到的基因组异质性与“显性癌症病变”的概念相矛盾，这在很大程度上决定了患者的临床病程。此外，一个病灶内的癌细胞可能来自不同的祖先细胞，这些祖先细胞变得单独转化 [ 14 ] 或来自一个单一克隆，该克隆在一个病灶中转化并分化为多个不同的克隆（肿瘤内异质性）[ 15]]. 通常发生在多个位置并且被认为是克隆衍生的转移性 PCa 可以包含多个亚克隆，这些亚克隆在遗传上是不同的，具有不同的分子特征 [16 ]。
潜在癌症驱动基因的异质性进一步复杂化了对 PCa 诊断时临床特征的理解以及未来可用靶向药物的治疗选择。在前列腺上皮细胞中，分化和增殖依赖于雄激素受体 (AR) 活性，目前的 ADT 利用了 PCa 对 AR 活性的依赖性。ADT 和二线疗法也被认为会增加异质性 [ 17 ]。肿瘤异质性的作用被怀疑在标准 ADT 期间或之后的 PCa 进展中。分子异质性表明基因组特征可能决定疾病的严重程度和对常规治疗的反应迟钝 [ 18]. 目前的诊断性前列腺活检受到这种多克隆性的严重阻碍，因为一个大的活检病灶并不总能提供对其他病灶的充分了解。包含遗传异质性的突变在第 5 节“基因组学”中讨论。
4. 我们的诊断工具
4.1. PSA测试
早期 PCa 患者不会出现症状。1979 年首次描述前列腺特异性抗原 (PSA) 时，PCa 的诊断和治疗计划发生了重大变化 [ 19 ]。PSA 是一种转录依赖于 AR 的丝氨酸蛋白酶，AR 在良性肥大和恶性前列腺病变的上皮细胞中表达，但在人体其他组织中不表达。尽管在应用 PSA 检测后与 PCa 相关的死亡率和诊断时患有晚期疾病的病例数急剧下降，但 PSA 筛查的常见做法导致对生长缓慢或惰性 PCa 的过度诊断和过度治疗的担忧, 可以有效治疗 [ 20]. 考虑到根据一份报告，>40% 被诊断患有 PCa 的男性患有可能从未在临床上表现出来的低级别癌症，这一点意义重大 [21 ]。每年，美国和欧洲分别有 100 万男性因血清 PSA 水平升高（通常≥3–4 ng/mL）而接受二级护理[ 22、23 ]。尽管由来自八个欧洲国家的 182,160 名男性组成的欧洲前列腺癌筛查随机研究 (ERSPC) 报告称 PCa 特异性死亡率降低了 27%，但结果表明应该对 781 名男性进行 PSA 检测筛查，以预防一个PCa 相关死亡 [ 24 ]。
事实上，由于在许多良性病变中可发现 PSA 水平升高，而其基础水平通常因男性的种族和年龄而异，因此 PSA 检测的假阳性结果很高。这可能导致不必要的侵入性诊断程序，这些程序既痛苦又昂贵，对仅有良性病变的男性进行以排除恶性肿瘤。它也可能导致根治性前列腺切除术，这也是不必要的，对大量患有低风险局部和惰性 PCa 的男性进行 [25 ]。由于血清 PSA 水平通常对有临床意义的 PCa (CSC) 没有特异性，因此低风险 PCa 的过度诊断成为一个重要问题 [26 ]]. 在良性前列腺肥大和前列腺感染中，血清 PSA 水平也会升高；因此，血清 PSA 水平升高（从 3 到 10 ng/mL）的确定必须相对于每个患者的基线水平来考虑。建议个人必须在 40 岁时检查其基线 PSA 水平，以帮助准确的个人未来 PCa 筛查 [ 27 ]。因此，建议对个人 PCa 测试或筛选做出明智的决策。
目前，我们没有一种无差错的诊断方式来区分侵袭性 PCa 和生长缓慢或惰性 PCa。由于缺乏除磁共振成像 (MRI) 之外的可靠成像工具，目前 PCa 的标准诊断方法是检测异常 PSA 结果，可能导致直肠指诊 (DRE) 触诊前列腺以测量其质地、硬度、增大以及非靶向经直肠超声 (TRUS) 引导的活检取样 10-12 个活检核心用于组织病理学诊断，严重受取样和并发症的影响。
这些方法与应用于大多数其他实体瘤的方法形成鲜明对比，其中报告的症状导致病变的识别，这主要通过成像发生，并对可疑病变进行有针对性和引导的活组织检查。当前的 PCa 诊断检查应针对以下几点：减少不必要的活检实践，改进 CSC 的检测，以及避免临床上无关紧要的 PCa 的过度诊断和过度治疗。
4.2. 格里森分级系统
最突出和第二突出的格里森模式编号（其中每个数字都在 1 到 5 之间）的总和是格里森分数。历史上，PCa 的侵袭性已使用 Gleason 系统分级，其中使用组织病理学特征的显微评估，以便将癌组织分类为低分化（最高等级）到高分化（最低等级） ). 2014 年，分级系统重组为国际泌尿病理学会 (ISUP) 等级组 1-5 [ 28]. 诊断时和治疗后 PCa 的风险评估基于分级系统、PSA 水平、肿瘤淋巴结转移 (TNM) 分类和/或既往治疗史，以预测可能致命的 PCa 并为治疗提供信息决定 [ 29 ]。一些中度风险 PCa 患者和所有高风险 PCa 患者都应该接受进一步的影像学检查。
4.3. 当前的成像工具
MRI 在 PCa 的检测中起着关键作用。在过去的五年中，多参数 MRI (mpMRI) 已广泛用于局部 PCa 的管理。它可以简单地描述为一种通过结合弥散加权（DWI）、T2加权（T2WI）和动态对比增强（DCEI）来获得理想的前列腺三维（3D）图像的方法。) 图像，如果必要且可用，还有 MR 波谱图像。mpMRI 是一种先进的 MRI 扫描类型，可提供比标准 MRI 扫描更详细的前列腺图像。mpMRI 最明确的适应症是 PSA 水平升高、活检阴性病史以及支持其用于主动监测的其他发现（在第 6 节中讨论），“治疗”）和非活检患者 [ 30 ]。
mpMRI 的使用可有益于检测去势敏感性前列腺癌 (CSPC)，并且在初始活检阴性的患者中对 ADT 有更好的反应。然而，mpMRI 缺乏足够的分辨率来检测具有较低 Gleason 等级和较小体积的 PCa。可以更好地检测前列腺中部和基部腺体的癌性病变，但顶端病变的检测不足 [ 31 , 32 ]。必须根据不同读者之间的标准化评分系统（例如前列腺成像报告和数据系统 (PI-RADS) v2）对 mpMRI 结果进行解释 [ 33]. 在全球范围内，建议在活检程序之前应用 MRI。使用从 MRI 获得的疑似病灶的空间信息进行靶向活检的局限性在于，MRI 可见病灶被认为是临床上最相关的病灶，但事实可能并非如此。
在 PCa 的识别中，计算机断层扫描 (CT) 起着次要作用，并且由于腺体边缘边界不清和前列腺软组织分辨率低等原因而不被推荐。尽管 CT 扫描偶尔用于 PCa 的淋巴结分期 [ 34 ]，但由于良性反应性淋巴结和转移性淋巴结的大小相似，因此它在检测淋巴结受累方面表现不佳 [ 34 ]。
正电子发射断层扫描 (PET) 在检测转移性前列腺外疾病方面具有显着优势，并且有多种 PET 扫描示踪剂可用于检测 PCa [ 35 ]。例如，18F-氟脱氧葡萄糖 (FDG)、18F-氟化钠、18F-胆碱、18F-氟昔洛韦、11C-胆碱、68Ga-前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 和 117Lu-PSMA 是临床可用的示踪剂 [ 36，37]. FDG 在检测转移性病灶方面的表现优于检测原发性病灶，这归因于转移性病灶中代谢活动的增加。PSMA-PET 扫描比胆碱或醋酸盐 PET 扫描表现更好，对阳性淋巴结和远处转移的诊断具有更高的敏感性。2022 年，FDA 批准 117Lu-PSMA-617 作为 PSMA 阳性 mCRPC 治疗的放射配体疗法 ( NCT03511664 )。
5. 基因组学
在过去的十年中，我们通过 mRNA 测序、全基因组 DNA 测序和蛋白质组分析的空前进步，对支持不同PCa 亚型的遗传基础有了相当深入的了解 [39、40 ]。
虽然大约 90% 的 PCa 病例是在没有该疾病家族史的男性中发现的，但 PCa 似乎在某些家族中遗传，表明存在遗传因素。已知有一级亲属患有 PCa 的男性患 PCa 的风险增加两倍 [ 41 ]。PCa 风险也与任何类型癌症的家族史密切相关。由于几乎 9% 的诊断为 PCa 的男性有癌症家族史 [ 9 , 42 , 43 ]，因此这些家庭中 PCa 的发病率被认为是所有癌症类型中最高的之一。
在患者的一生中，PCa 的肿瘤发生被认为与前列腺上皮细胞基因组中累积的体细胞突变密切相关（表格1). 然而，与具有高得多的突变率和拷贝数改变 (CNA) 频率的晚期转移性 PCa [ 39、40 ]不同，对原发性局部 PCa 的研究并未揭示统一的基因组核苷酸水平特征 [ 44 ]。与其他类型的癌症相比，局限性 PCa 的基因组畸变数量相对较少，突变率比黑色素瘤和小细胞肺癌报道的突变率低 7 至 15 倍 [45 ]。与 PCa 发病率相关的单核苷酸多态性 (SNP) 已被建议适用于识别男性以进行靶向筛查 ( NCT03158922 )，以及增加对低风险癌症的检测 [ 46 ]，47 , 48 ]。在局限性 PCa 中，复发性 SNP 驱动异常是罕见的，据我们所知，唯一据报道 SNP 可预测复发事件的基因是 ATM [ 44 ]。最近的另一项研究表明，在局限性疾病中未观察到 AR 中的 SNP，TP53 中的 SNP 在 mCRPC 中明显更普遍，而 SPOP SNP 在 mCRPC 中不太普遍 [49 ]。最近的全基因组关联研究 (GWAS) 和队列研究揭示了染色体 19q13 上的 SNP rs11672691 与侵袭性 PCa 的临床特征相关，包括 PSA 的进展和 CRPC 的发展 [50 , 51 ]]. HOXA2 与来自 rs11672691 GG 基因型的 PCAT19 和 CEACAM21 基因增强子元件的结合改变与 PCa 患者的不良预后相关 [ 50 ]。rs11672691 和 rs887391 的风险变体导致更强的增强子活性，分别抑制和激活长链非编码 RNA (lncRNA) 亚型 PCAT19-short 和 PCAT19-long [51 ]。然而，前列腺肿瘤发生的原因与 SNP 之间的功能联系仍然未知。我们的读者可以参考一篇优秀的评论文章来总结 SNP，重点是在 PCa 中发现的 lncRNA [ 52 ]。
表格1
前列腺癌分期的体细胞和种系突变频率。转载自《柳叶刀》，398，Sandhu 等人，前列腺癌，1075–90 [ 4 ]，版权所有 2021，经 Elsevier 许可。* 本研究未定义阉割敏感性。
| Somatic mutations | Localized (n = 333) [39] | Metastatic, Castration-Sensitive (n = 140) [53] | Metastatic, Castration-Resistant (n = 444) [54] and (n = 101) [55] |
|---|---|---|---|
| TMPRSS2–ERG fusion | 46.0% | Not reported | 41.0% and 43.0% |
| Other ETS family gene fusions | 14.0% | Not reported | 10.0% and 15.0% |
| SPOP mutation | 11.0% | 11.0% | 5.0% and 6.0% |
| CHD1 deletion | 7.0% | 6.0% | 23.0% and 33.0% |
| FOXA1 mutation | 4.0% | 10.0% | 9.0% and 19.0% |
| PTEN deletion (homozygous) | 17.0% | 17.0% | 32.0% and 45.0% |
| TP53 mutation or deletion | 8.0% | 30.0% | 40.0% and 57.0% |
| RB1 deletion (homozygous) or mutation | 1.0% | 7.0% | 12.0% and 13.0% |
| PI3K mutation | 3.0% | 5.0% | 5.0% and 5.0% |
| AKT mutation | 1.0% | 2.0% | 1.0% and 2.0% |
| BRCA1 mutation or deletion | 1.0% | 1.0% | 1.0% and 2.0% |
| BRCA2 mutation or deletion | 3.0% | 7.0% | 10.0% and 11.0% |
| ATM mutation | 1.0% | 2.0% | 1.0% and 2.0% |
| CDK12 mutation | 2.0% | 6.0% | 3.0% and 7.0% |
| Mismatch repair mutation or microsatellite instability | 5.0% | 5.0% | 4.0% and 5.0% |
| APC deletion | 5.0% | 13.0% | 8.0% and 9.0% |
| CTNNB1 mutation | 2.0% | 6.0% | 4.0% and 6.0% |
| MYC gain-of-function | 7.0% | 6.0% | 23.0% and 33.0% |
| AR amplification or mutation | 1.0% | 4.0% | 59.0% and 70.0% |
| Germline mutations | Localized (n = 499) [56] | Metastatic * (n = 692) [56] | |
| BRCA1 | 0.6% | 0.9% | .. |
| BRCA2 | 0.2% | 5.3% | .. |
| ATM | 1.0% | 1.6% | .. |
| CHEK2 | 0.4% | 1.9% | .. |
| PALB2 | 0.4% | 0.4% | .. |
| RAD51D | 0.4% | 0.4% | .. |
| Mismatch repair (Lynch syndrome) | 0.6% | 0.6% | .. |
PCa 是一种 C 级肿瘤，具有有限程度的突变（原发性癌症基因组的 3-6%）[ 9 ]，因为在多达三分之一的局部 PCa 病例中可观察到的大多数 PCa 相关遗传变化是基因甲基化、CNA 或基因结构重排。Kataegis（这是在 DNA 的一个小区域中发生大量高度模式化的碱基对突变的区域）、chromothripsis（在一个或多个染色体的有限基因组区域内发生数千个成簇的染色体重排在一个事件中）和 chromoplexy （在癌细胞基因组中观察到的复杂 DNA 重排）是代表性的基因结构重排[ 39、57]. 早期 PCa 通常会积累 CNA、大规模基因组结构重排或两者兼而有之[ 39、44 ]。已知遗传不稳定性的增加与复发和进展有关，包括 PCa 的转移[ 45、58、59、60、61 ] 。
主要的基因改变包括 TMPRSS2 与 ETS 家族基因的基因融合 [ 62 ]、MYC 致癌基因的扩增、PTEN 和 TP53 抑癌基因的缺失和/或突变，以及在晚期 PCa 中，AR 的扩增和/或突变。有些基因会在人的一生中发生突变。事实上，突变负荷的范围在局部 PCa 向转移性 PCa 的进展过程中发生了显着变化 [ 4 ]。已提出几种基因突变与 PCa 的肿瘤发生有关。
在 CHK2、PALB2 和 RAD51D、错配修复 (MMR) 相关基因（MSH2、MSH6 和 PMS2）和 DNA 损伤修复 (DDR) 基因（包括 ATM、ATR、NBS1、HOXB13、BRCA1）中的种系突变中和 BRCA2，BRCA2 [ 56 ] 和 HOXB13 [ 63 ] 基因中的突变分别是导致相对风险增加八倍和三倍的前两个突变 [ 64、65、66 ]。mCRPC 的种系和体细胞中最常发生突变的 DDR 基因是 BRCA2、ATM 和 CHK2 [ 56、67 ]。除了 PCa 的终生风险增加外，BRCA1 或 BRCA2 中的种系突变会增加其侵袭性 [ 68，69 , 70 ]，伴随着基因扩增对 MYC 的额外激活以及 p53 和 PTEN 的失活 [ 71 , 72 ]。此外，DDR 基因的突变也在 PCa 的进展中增加 [ 56 ]。卵巢癌 (15%)，紧随其后的是 PCa，是最常发现 BRCA 体细胞突变的癌症类型，研究人群、癌症样本的类型和阶段之间的突变频率各不相同，并且患者的种族 [ 73 ]。
同源重组 (HR) 系统中的蛋白质在 DNA 修复、染色质重塑、细胞周期调节和转录激活中发挥作用。在 BRCA 突变细胞中，总的染色体重排增加 [ 74 ]。重要的是要注意，这种“基因组疤痕”是由于 HR 功能的丧失而留下的，无论通路的哪个组成部分丢失了。BRCA2 是一个关键的 RAD51 相互作用因子，被 CDK 和 PLK1 磷酸化，从 DNA 断裂处募集到受压复制叉，并促进基因组稳定性 [ 75 ]。它可以通过在 S/G2 阶段加载 RAD51 来保护端粒完整性 [ 76]. 细胞可以在进入有丝分裂之前修复 DNA 损伤，并通过 BRCA1 的磷酸化存活下来，以响应 DNA 损伤，通过 DNA 损伤反应激酶，如 ATM、ATR 和 CHK1 [77 ]。BRCA1/2 纯合缺失在 PCa 中很常见，其中 BRCA2 缺失占所有 BRCA1/2 改变病例的 25% [ 78 ]。
ETS 相关基因 (ERG) 通常不在非恶性原发性前列腺上皮细胞中表达 [ 79 ]，其作用之一是减弱雄激素调节的转录。雄激素信号将 AR 和 DNA 拓扑异构酶 2-β (TOP2B) 募集到 ERG 和跨膜蛋白酶丝氨酸 2 (TMPRSS2) 基因的断点区域，它们在同一条 21 号染色体上各相距 3 Mb，随后双链断裂和基因重组产生融合基因 [ 80 , 81 ]。TMPRSS2–ERG 是最常见的 ETS 家族重排。它可以在大约 50% 的 PCa 病例中被识别出来，占 ETS 家族融合总数的 90% [ 82 , 83]. ERG 参与基因易位（EWS-ERG 和 TLS/FUS-ERG）和 ERG 的高表达与癌症有关，除了 PCa 外，还包括尤文氏肉瘤和急性髓性白血病 [79 ]。正常前列腺组织通常不显示 TMPRSS–ERG 融合 [ 79、84 ]。发现前列腺组织中的雄激素刺激可介导 AR 反应性 TMPRSS2 基因的融合基因的高表达，并且提出 ERG 会增加其对 AR 的相互抑制的致癌信号，这可能最终导致抗性ADT 和 EZH2 介导的 PCa 细胞去分化的诱导 [ 85]. 此外，多项研究表明，TMPRSS-ERG 具有多种促肿瘤功能[ 86、87、88 ] 。
虽然一些研究表明它与较差的预后相关 [ 89 , 90 ]，但其他研究也表明这种基因融合实际上与患者的预后无关 [ 82 , 91 , 92 ]。TMPRSS2-ERG 融合在 PCa 肿瘤发生中的意义仍不清楚。TMPRSS2-ERG 融合率在不同种族和地理群体之间存在差异，范围很广，为7-83 % [ 82,93,94 ] 。由于 PCa 患者的病灶间和病灶内 ERG 异质性极高 [ 95]，这些患者的常规分类为“融合型”或“非融合型”可能无法反映实际的致瘤过程或患者的预后。亚裔患者的 TMPRSS2-ERG 融合数量极少。FOXA1 是一种转录因子 (TF)，是前列腺上皮细胞发育和维持所必需的，作为先驱因子为 AR 打开封闭的染色质 [96 ]。在中国患者中，FOXA1 突变而非 ETF 融合被发现是最突出的 PCa 特征 [ 57 ]。普遍的共识是，在不伴随其他肿瘤抑制基因功能丧失的情况下[ 97、98]，ERG 状态本身并不一定能预测复发或存活率，尽管其状态可能反映病理阶段 [ 82 ]。
我们最近发现，大脑海绵状血管畸形 1 (CCM1) 基因在晚期 PCa 中独立于 CNA 被转录激活，并且 CCM1 上调 YAP/TAZ 和 AR 信号转导 [99 ]。在 PCa 靶向常见癌症通路（Ras/Raf、AR、细胞周期、WNT、Hippo-YAP/TAZ、p53、DNA 修复基因、Notch、Myc、TGF-β 和 Nrf2）中发现了基因组改变，尽管组分基因不会以相同的频率改变。转移性 PCa 显示出更高的突变负担 [ 57]. 由于单个病灶内和病灶之间的异质性，以及转移病灶中的多克隆亚群，耐药克隆与治疗的动态表明，先前存在的克隆群体可能是对治疗的共同耐药和疾病进展的原因。PCa [ 17 ]。
表观遗传变化，包括 DNA 甲基化、非编码核糖核酸和组蛋白修饰，可促进 PCa 的发生和发展。启动子 DNA 的超甲基化参与 DNA 修复、激素反应、信号转导、细胞周期、细胞凋亡和细胞粘附 [ 100 ]。DNA 低甲基化更常见于晚期阶段，例如转移，而不是 PCa 的早期阶段。DNA 低甲基化与编码尿激酶型 CYP1B1、HPSE 和 PLAU 的基因表达增加有关 [ 101 ]。ConfirmMDx 是一种基于组织的 DNA 甲基化测定，可评估以下三个基因的甲基化：APC、GSTP1 和 RASSF2 [ 102]]. 多项研究支持该检测可用于活检阴性的疑似 PCa 病例 [ 101、103 ]。DNA 甲基化已被建议作为mCRPC 中的循环生物标志物 [ 104、105、106 ]。
Cistrome 是指与 TF 结合位点相关的调控元件的全基因组位置。在前列腺转化和疾病进展过程中，参与 PCa 病因学的关键调节因子的 cistrome 被大量重新编程，导致 AR 转录特征的全局改变。AR cistrome 在 PCa 从正常上皮细胞到局部 PCa [ 107 ]，并进一步到转移性 PCa [ 108]的进展过程中发生了巨大变化]. 有人提出，转移性 AR cistrome 重新激活了退役的前列腺发育程序。AR 的 cistrome 由其他 TFs 重新编程，如 ERG、FOXA1、GATA2、HOXB13 和 MYC。染色质重塑因子，如 SWI/SNF 复合物和 CHD1 解旋酶，也在疾病进展期间改变 AR cistrome。PRC2 的催化核心亚基 EZH2 的上调与 PCa 的晚期和预后不良有关。EZH2 有助于 AR 转录特征的表达 [ 109 ] 并共同占据重新编程的 AR cistrome 以转录调节干细胞和神经元基因网络 [ 110]. 随着获得对第二代抗雄激素醋酸阿比特龙或恩杂鲁胺的耐药性，也观察到 AR cistrome 的重编程 [ 110、111 ]。随着获得对第二代抗雄激素药物的抗性，AR cistrome 的改变表明了另一种抗性机制，即重编程可以为癌细胞提供发展 AR 独立肿瘤生长机制的机会。
6.治疗
进行主动监测是为了监测低级别、生长缓慢的局限性前列腺癌，直到患者的医生确定需要进一步治疗以将疾病控制在可治愈的阶段，而不是立即进行治疗主动监测的目的是为了避免并发症和过度治疗有利的、低风险或中等风险的 PCa，转移和死亡率的风险较低 [ 4]. 重要的是，临床医生要通过全面的临床评估发现任何需要治疗的高风险癌症的转变。主动监测的适用性基于 PSA、DRE、预期寿命、癌症分期和活检信息的风险分层。许多中心在纳入主动监测之前使用 MRI 扫描作为附加测试。现在正在研究叠加 MRI特征和基因组标记以改进风险分层 [ 112、113 ]。
对于局限性 PCa，局部放疗或手术治疗有可能治愈（图1). 选择腹腔镜根治性前列腺切除术、机器人辅助根治性前列腺切除术 (RARP) 或开放根治性前列腺切除术 (RP) 中的一种进行手术治疗。据报道，美国越来越倾向于使用根治性前列腺切除术，即使对于高危 PCa 患者也是如此 [ 114 ]。尽管越来越多的人担心使用 RARP 的实际益处尚不清楚 [ 115 , 116 ]，并且最近出现了各种警告，但它经常用于治疗局部 PCa [ 117 ]。在美国，RARP 是 PCa 最常见的手术方法 [ 118 ]，到 2014 年，它占进行的根治性前列腺切除术总数的 90% [ 119 ]。
图1
前列腺癌的管理概述。局限性前列腺癌患者主要通过主动监测或局部治疗进行管理。分为低风险、中风险和高风险前列腺癌使用多个参数，例如癌症阳性活检核心的数量、核心中肿瘤结构的长度、分子特征和成像结果，并为决策提供依据在主动监测、单一模式治疗或多模式治疗之间。自诊断以来，前列腺特异性抗原 (PSA) 水平间接代表肿瘤负荷，前列腺癌在转移性疾病进展过程中对局部和全身治疗无反应的患者增加。侵袭性前列腺癌与从局部到转移性去势敏感前列腺癌 (mCSPC) 和转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的进展有关。在疾病进展过程中，治疗方法从治愈性治疗转变为姑息性治疗。ADT：雄激素剥夺疗法，PARPi：聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶抑制剂，PLND：盆腔淋巴结清扫术，RP：根治性前列腺切除术，RT：放疗。
事实上，据报道，放疗可治愈 60% 的局限性 PCa 男性 [ 120 ]。与 RP 相比，初始放疗的潜在好处包括它可用于手术困难的患者或无法切除的癌症病灶，以及避免 RP 导致的严重并发症，例如尿失禁和勃起功能障碍。总而言之，当只需要部分或次全组织切除而不是放射或全部器官切除时，当前的手术和放射疗法并不理想。
为了控制转移性疾病，通过化学去势降低循环雄激素水平是全身治疗的基础。如前所述，前列腺上皮细胞的增殖和分化依赖于AR活性。在 CSPC 中，雄激素配体与 AR 结合后，激活的 AR 在细胞核中二聚化，与 AR 调节的下游基因中的雄激素反应元件结合并上调它们的表达。局部 PCa 几乎普遍响应 ADT。促黄体化激素释放激素类似物以在 PCa 进展导致睾丸睾酮生成终止之前降低 LH 水平，这是一种医学去势（即 ADT）。抗雄激素最初与 ADT 联合雄激素阻断。图1) [ 121 ]. 导致 AR 信号异常变化的耐药机制在第 7 节“抗雄激素治疗的耐药机制”中讨论。
第二代抗雄激素药物，如恩杂鲁胺、达洛鲁胺、阿帕鲁胺和醋酸阿比特龙，以及放射疗法，包括使用 X 射线束的外照射放射疗法 (EBRT) 和放射性药物，包括 Ra-223 和 117Lu-PSMA-617 [38 ]，和免疫疗法，包括 sipuleucel-T、dostarlimab和pembrolizumab，已获批准并可用于治疗 mCRPC 患者 [ 122、123 ]。有多种联合治疗策略已经过测试。在对恩杂鲁胺 ( NCT01995513 )产生耐药性的患者中测试了恩杂鲁胺加醋酸阿比特龙[ 124]. 醋酸阿比特龙联合泼尼松和阿帕他胺也已在一项针对 mCRPC 的临床试验 ( NCT02257736 ) 中进行了安全测试 [ 125 ]。ADT 与阿帕他胺在 mCSPC 中成功测试 ( NCT02489318 ) [ 126 ]。醋酸阿比特龙加泼尼松与 ADT 相结合，显着延长了无进展生存期 ( NCT01715285 ) [ 127 ]。Ra-223 联合醋酸阿比特龙和/或泼尼松治疗 mCRPC 未能成功改善骨骼无事件生存期 ( NCT02043678 ) [ 128]. 与单用阿比特龙相比，醋酸阿比特龙联合奥拉帕尼显示出更好的临床获益和更多的不良反应 [ 129 ]。在 mCRPC ( NCT02312557 )中对派姆单抗与恩杂鲁胺进行了测试[ 130 ]。EZH2 抑制剂正在研究与阿比特龙和恩杂鲁胺 ( NCT03480646 ) 或与 AR 拮抗剂 ( NCT03741712 ) 一起治疗 mCRPC。
大约 23% 的 mCRPC 肿瘤在 DDR 基因（例如 BRCA1、BRCA2、ATM 和 CHK2）中存在功能丧失种系或体细胞突变 [ 40 ]。DNA 双链断裂 (DSB) 修复基因（如 HOXB13、BRCA1、BRCA2、CHK2 和 ATM）存在缺陷的细胞可能存在同源修复途径缺陷，从而导致高 CNA 和电离辐射损伤增加、DNA 链嵌入剂，例如铂和聚（二磷酸腺苷-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi)，可能对可能受益于这些非标准疗法的患者亚群进行分层 [ 53、73、131 ]]. 由 PARP1 合成的单链 DNA 断裂附近靶蛋白上的 PAR 链募集其他 DNA 修复效应子以完成 DNA 修复 [ 73 ]。奥拉帕尼是一种 PARPi，与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，被发现可以改善 BRCA1、BRCA2、ATM 或 FANC 基因至少有一个改变的 mCRPC 患者的无进展生存期，这些患者因合成致死的诱导而产生 [ 132、133、134 ]。_ _ _ 在针对晚期 PCa 的三期试验中，唯一要在单一疗法中进行研究的 PARPi 是奥拉帕尼 [ 73 ]。SPOP 编码 Cullin RING E3 泛素连接酶的一个亚基，其突变可防止 ERG 和 AR 的降解 [ 135, 136 , 137 ]。在约 10% 的局部 PCa 中观察到 SPOP 中的复发性错义突变[ 57、138 ]。PDK1 调节 AKT。最近，SPOP 介导的 PDK1 降解和 SPOP 功能丧失突变通过激活 AKT 激酶在 PCa 肿瘤发生中的致癌作用被报道 [139 ]。另一份报告显示，与对照组相比，SPOP 突变增加了对比卡鲁胺抑制 AR 的敏感性，表明对 AR 靶向治疗的反应有所改善 [ 140 ]。由于 SPOP 突变影响 DSB 修复，它与基因组不稳定有关，并使癌细胞对 DNA 损伤剂（如 PARP 抑制剂）敏感 [ 141]].
尽管目前尚不清楚将 PARPi 添加到局部或局部晚期 PCa 的当前标准治疗形式中是否会提高治疗效果，但目前考虑将 PARPi 用于那些已经预先治疗过 mCRPC 和 HR 基因中明显有害突变的患者。BRCA2 基因突变，尤其是纯合缺失，似乎最能预测对 PARPi 的反应 [ 142 ]。传统上，当怀疑有家族性癌症聚集时，BRCA 检测是用种系 DNA 进行的。现在建议对所有转移性 PCa 患者进行 BRCA 检测，无论其个人或家族癌症史如何 [ 143 ]。然而，体细胞检测与更高的测序失败率相关 [ 132]. 出于这个原因，我们需要一个高质量、负担得起的生物标志物测试的共识协议。
除了 BRCA1、BRCA2 或 ATM 中的突变外，可能赋予 PARPi 脆弱敏感性并使患者受益的 DDR 突变类型仍有待确定。我们的读者可以参考一篇优秀的评论文章，以总结当前基于国际临床指南的基因检测建议 [ 73 ]。
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7.抗雄激素治疗的耐药机制
AR 活性不仅对 PCa 的发展至关重要，而且也是进展到去势抵抗阶段的主要驱动力，目前的治疗以 AR 信号为目标 [9 ]]. 癌症进展为 CRPC 期间 AR 信号的异常变化是由于 AR 基因的扩增和/或过度表达，通过雄激素以外的配体结合持续的 AR 信号（混杂活性），以及导致突变体（截短的）的点突变) 或具有组成型活性的 AR 的剪接变体。耐药机制还包括在没有 AR 改变的情况下恢复 AR 信号，包括内分泌雄激素生物合成和肿瘤微环境中的 AR 辅助因子改变。在男性体内，>95% 的睾丸激素是在睾丸中产生的。然而，前列腺、肾上腺和肿瘤内的雄激素在抵抗中也有相当大的作用，因为 AR 的少量过度表达可以补偿停药时雄激素的缺乏，122 , 144 ]。CRPC 和 CSPC 的比较表明，CRPC 的一个子集可以持续地将肾上腺雄激素代谢为更强的睾酮。CRPC 和 CSPC 的癌细胞均表达 CYP17A1，这对于从孕烯醇酮和黄体酮合成雄激素至关重要 [ 145 ]。CYP17A1 可以维持肿瘤内雄激素水平，足以重新激活 CRPC 中的 AR 信号并促进癌症病灶的再生生长。此外，雄激素生物合成途径中的功能获得变化有助于这一过程 [ 146]]. 特别是，醋酸阿比特龙是一种 CYP17A1 抑制剂，已作为第二代抗雄激素疗法用于 ADT 前列腺癌进展。在晚期PCa中，免疫检查点抑制剂的免疫疗法尚未成功 [ 147、148 ]。最近的一份报告表明，T 细胞固有的 AR 活性抑制了 T 细胞耗竭引起的 IFNγ 表达，并且 AR 阻断可以直接增强 CD8 T 细胞功能，从而使荷瘤宿主对免疫检查点阻断敏感 [149 ]]. 这些发现表明了一种新的免疫疗法耐药机制，以及 AR 活性如何改变 mCRPC 患者的 T 细胞库。有可能在肿瘤微环境中维持 AR 活性（通过维持肿瘤内雄激素水平）的耐药机制也可能损害免疫检查点阻断。
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8.神经内分泌前列腺癌
神经内分泌前列腺癌 (NEPC) 是 t-CRPC 的一个亚群，是一种罕见且致命的 PCa 亚型，发生在大约 <2% 的 PCa 患者中，5 年生存率为 10% [150 ]。随着转移性 PCa 患者接受更新的抗雄激素治疗，NEPC 的患病率正在增加 [ 151 ]。在 20-25% 的 CRPC 患者中观察到 NEPC，并在 ADT 期间复发 [ 123 ]。NEPC 具有与嗅细胞肺癌相同的特征 [ 152 ]，它表现出神经元因子的分泌、神经元标记物的表达、DNA 甲基化的明显变化 [ 153 ] 以及 AR 信号传导的依赖性丧失 [ 9]]. 尽管已经讨论了几种潜在的治疗方法 [ 9 , 123 ]，但 NEPC 没有获得 FDA 批准的有效靶向治疗。着重于形态学变异的巨大努力已经推进了 PCa 中 NE 病变的分类。2013年，前列腺癌基金会提出NEPC分类如下：（I）普通前列腺腺癌伴NE分化，（II）腺癌伴Paneth细胞NE分化，（III）类癌，（IV）小细胞癌 (SCC)，(V) 大细胞 NE 癌 (LCNEC)，(VI )混合性（小细胞或大细胞）NE 癌-腺泡腺癌 [ 154、155]. 最近，基于神经元转录因子 ASCL1 和 NEUROD1 的表达，确定了两种不同的 NEPC 亚型 [ 156 ]。
由于无法正确诊断 NEPC（即 NEPC 与 CRPC 的区别）是一个基本且严重的问题，因此目前的患者管理通常无法通过肿瘤的遗传图谱进行。这部分是由于导致肿瘤发生的各种驱动突变（遗传异质性）。
NEPC 克隆起源于 CRPC 前体，而不是神经内分泌克隆的选择 [ 153 ]。它表明 NEPC 从一个或多个 CRPC 细胞分化进化而来。研究表明，具有 NEPC 特异性分子变化的不依赖 AR 的 CRPC 代表进展或向 NEPC 过渡的高风险 PCa [ 153 ]。相比之下，许多研究报告称，在任何治疗开始之前，30-100% 的前列腺癌都存在局灶性神经内分泌分化 [ 157 ]。因此，已确定的获得 NE 表型的分子机制仍然不完整。
转录因子在前列腺癌细胞谱系可塑性中起着关键作用。最近的一项研究报道，NEPC 可能来源于不同病理阶段的前列腺腺癌细胞，整个过程由选择性谱系特异性 TFs 精心策划，如 ASCL1（普通 TF）、NKX2-2（NE1 特异性，早期阶段） )、POU3F2 和 SOX2（NE2 特异性，晚期）[ 150 ]。在同一项研究中，在 NE 从其腺前体的转分化中发现了 TF 的阶段特异性高表达。
已经表明，AKT1 和 N-Myc 在人前列腺上皮细胞中的过度表达会引起 NEPC [ 158 ]。用 MLN8237 抑制 N-Myc 在 NEPC 中显示无进展生存期为 2.3 个月 ( NCT01799278 )。EZH2 是一种表观遗传调节剂，与谱系引导转录因子合作，以表观遗传方式控制基因的表达和谱系的规范。已经表明，EZH2 直接与 N-Myc 复合，以转录抑制 NEPC 中 AR 驱动的腺癌状态的基因 [159]，并且 EZH2 敲低导致NEPC中神经元相关通路的去富集类器官 [ 160]. 正在研究 EZH2 抑制剂与阿比特龙和恩杂鲁胺 ( NCT03480646 ) 或与 AR 拮抗剂 ( NCT03741712 ) 一起治疗 mCRPC。ONECUT2 驱动 NEPC 的攻击性，部分是通过与缺氧协同作用来抑制雄激素信号并诱导神经内分泌可塑性 [ 161 ]。除了抑制上皮谱系的基因外，ONECUT2 还直接激活神经内分泌谱系标志物，如 PEG10，并取代 AR 依赖性生长和存活机制，表明其作为 mCRPC 潜在药物靶点的可能性 [ 162 ] .
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9. 未来研究
PCa 是一种异质性疾病，在生物学和临床进展方面表现出广泛的变异性。根据临床特征估计风险程度并将低风险局部 PCa 与侵袭性 PCa 区分开来是必须克服的主要临床挑战，以便进一步改善结果，同时使治疗适应个体风险状况和 PCa 特异性发病率的风险和死亡率。全球男性健康慈善机构“Movember”委托进行了正式的景观分析，以评估当前的 PCa 研究领域，并报告了 17 项研究需求 [ 163]. Movember 同意并优先考虑该领域的以下三大研究需求：建立更具体和更灵敏的测试以改进当前 PCa 的筛查和诊断，开发指标以对低风险 PCa 患者进行分层以进行正确的活动监测注册，以及将伴随诊断整合到随机临床试验中以预测治疗反应。Movember 优先考虑的其他研究需求是通过更灵敏和特异的分子成像准确确定寡转移性 PCa（具有 3 到 5 个转移病灶的 PCa），以便将非转移性疾病重新分类为转移性疾病，以及最佳治疗策略和示范经验证的液体活检的临床应用。
目前对低风险、中风险和高风险 PCa 的标准分类越来越多地结合了阳性活检核心的数量、活检核心中肿瘤病变的长度、阳性成像结果和各种突变特征等因素 [ 164 ] . 临床和病理变量与基因组生物标志物相结合，是减少不必要活检、区分低风险 PCa 患者和高风险 PCa 患者以及为每位患者提供和指导个性化治疗方案的有用方法 [ 165]. 尽管合适的 PCa 生物标志物候选物取得了进展，但只有少数适用于临床环境。因此，我们需要大规模的多机构研究来验证这些新技术的成本效用和功效。
目前，尚不清楚分子亚型的任何进一步改进（例如突变特征）是否会推进风险适应管理，或者识别个体分子亚型是否具有预后或预测益处。然而，目前的疾病管理算法需要进一步重新评估，所有证据都强调了其他新疗法的重要性，这些疗法可以靶向 PCa 细胞中 AR 信号以外的途径。
近年来，我们看到了 PCa 患者护理和研究领域的革命性进步，从手术和药物治疗转向主动监测，以减轻医疗保健服务的治疗负担，并改善 PCa 患者的死亡人数。在某些情况下不需要治疗的 PCa [ 166 ]。这些变化的局限性在于，一些患者在终生治疗过程中将面临关于治疗选择的艰难决定。目前，尚未确定原发性 PCa 的预防性干预措施。
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10.结论
PSA 筛查和测试指南的重大改进以及成像工具的指示，增加了它们在 PCa 诊断中的使用。随着我们从床边、基因组学和分子成像技术对 PCa 生物学的理解的出现，我们当前的治疗诊断方案迫在眉睫，包括诊断方式、癌症从惰性状态到恶性状态的进展估计和治疗反应，以及药物用于靶向非 AR 信号的方法，包括 DNA 修复缺陷，应该进行修改和改进。
