在幽门螺杆菌与溃疡病关系的三项发现过程中,意外发现、质疑和探索在其中起重要作用。幽门螺杆菌属意外发现,质疑催生了细菌导致溃疡假说的形成,探索使得
抗生素成功治愈溃疡病成为现实。
2005年10月3日,诺贝尔奖评审委员会宣布,将2005年度诺贝尔
生理学或医学奖授予两位澳大利亚科学家:Robin Warren和Barry Marshall,以表彰他们发现了幽门螺杆菌(Hp)以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中的作用。颁奖仪式于2005年12月8日在瑞典首都斯德哥尔摩举行。
曾几何时,胃被广泛认为是一个无菌的环境,人们认为大量的胃酸不可能让
细菌长期存活,而胃酸过多又导致胃溃疡和十二指肠溃疡。在过去的20多年中,对于溃疡病的认识和治疗发生了很大的变革,现在医师们普遍认可溃疡病由细菌导致并可用抗生素治愈。这种转变与Warren和Marshall的重大发现有关——包括发现Hp、溃疡病由Hp感染导致以及溃疡病可以通过抗生素治愈。加拿大Waterloo大学哲学系Paul Thagard教授从认知的角度,用科学发现的模式对他们的发现过程进行了深入的解析,以揭示他们是怎样挖掘出这些伟大发现的。我们将其主要解析概括如下,希望能够给大家一些启示。
发现1:幽门螺杆菌
1979年,Warren在1例无溃疡性消化不良患者的胃部活检标本中观察到螺旋菌(spiral bacteria)。通过
显微镜,Warren观察到严重的胃组织炎症以及胃黏膜上的微生物。在接下来的2年中,Warren在很多标本中都观察到这种细菌,这些标本常常和胃炎有关。
螺旋菌以前也被观察到存在于多种肉食动物的胃中,包括人类,但并没有得到医学界重视。在1981年,Marshall开始了一项为期6个月的研究,主要是帮助Warren 调查他观察到的细菌。Warren 和Marshall观察到和弯曲杆类菌属类似的胃部螺旋菌。在1982年4月,这种螺旋状的生物被第一次培养出来,于1983年命名为幽门弯曲菌(campylobacter pyloridis)。在1987年,更名为幽门弯曲杆菌(campylobacter pylori),但是
rna分析和其他研究显示这种细菌不属于弯曲杆菌属,于1989年被再次更名为幽门螺杆菌(helicobacter pylori)。
发现2:幽门螺杆菌导致溃疡病
Marshall设计了一项研究,观察100例患者中出现该细菌和患胃病的相关性。在研究的过程中,Marshall阅读了大量文献,有趣的是在文献中发现了慢性胃炎和溃疡病之间有联系。1982年10月Marshall的统计学结果显示,除胃炎患者存在Hp外,13例十二指肠溃疡患者也全部发现有这种细菌。在1983年, Warren和Marshall在Lancet杂志上发表了他们的研究结果,他们这样描述:这种细菌几乎存在于所有的慢性活动性胃炎、十二指肠溃疡或者胃溃疡患者中,所以这种细菌也许是导致这些疾病的重要原因。虽然关于溃疡病是细菌导致的假说在开始被很多胃肠病学家认为是荒谬的,但后来的研究极力支持Marshall 和 Warren的主张。
发现3:抗生素可治愈消化性溃疡
1981年,在Marshall和Warren的系统研究开始前,他们用四环素治疗1例患有严重胃炎的患者。14天后,患者胃部不适和胃炎都消失了。Marshall发现用枸橼酸铋治疗后溃疡的复发率减少,而且发现铋制剂胶体次枸橼酸铋在体外可以抑制Hp。后续的临床试验证实联合运用甲硝唑和铋剂可以根除80%病人的Hp,而且相似治疗同样有效。根除Hp可以使十二指肠溃疡的治愈率达90%;而胃溃疡的治愈率较低,因为35%的胃溃疡并非细菌导致,而是由非类固醇类抗炎药引起,如阿司匹林。
为了更好的从认知层面去理解Warren和Marshall的重大发现,可以借助于发现模式,这些模式在哲学、心理学和科学思维等领域影响很大,它们包括探索(search)、质疑(questioning)和意外发现(ser
endipity)。(如示意图)
Hp:意外和好奇心的结果
Hp的发现及其寄居在人胃部的假说的形成是意外发现、质疑和探索相结合的结果。Warren最初注意到胃内存在一种螺旋形的细菌,最多称为一种意外发现。因为他并未对胃炎或溃疡寻求一种合适的解释,只是碰巧检查胃标本时使用了一种放大倍数很高的显微镜使该细菌能够被人类看见。而Warren并非有意识地去沿着其他观察到相似细菌的人(如Steer和Colin-Jones,1975;Fung和Matz, 1979)的研究继续下去。事实上,他只是在每日的工作流程中意外地发现了这种细菌。
意外发现同样在做Hp
培养的过程中起重要作用。19世纪70年代,弯曲杆菌的培养技术已经发展起来,但1981年末利用该技术培养胃内细菌的30次尝试都以失败告终。1982年4月,由于4天的复活节假期,所有细菌被放置在恒温箱里培养了5天,培养时间之长终于使菌落可以被看见,而培养5天是事先没有考虑到的。
银染色法使得这些微生物的形态和数量更加清晰后,惊讶与好奇心使Warren对这些细菌的本质提出了很多问题。惊讶的确是一个因素,因为人们普遍认为胃是无菌的。与对其他细菌的较多认识相比,对胃内细菌的了解之少激起了人们的好奇心。Marshall也开始对该细菌的特征产生了疑问,在给Lancet的信中,他写道:“我的同事Warren博士对胃窦内存在的S型螺旋菌的描述可以引发出以下的问题:为什么它们以前未被看见?它们是受损黏膜的病原体或仅仅与它们共存?它们属于弯曲杆菌吗?”。因此“这些细菌到底是什么”的问题就引发出一个相当明确的研究,促使科学家去探索 “这些细菌是否是某种已知的种类”。这个问题的答案是否定的,它是一个新的细菌种类。
总之,Hp的发现可被视为意外发现和好奇心的结果,这种好奇心使人产生疑问,从而去探索,进而有更多的疑问产生,最终认识了一种新的细菌种类。
Hp导致溃疡:质疑催生假说
Hp导致溃疡病,在当时是很有争议的,仅仅是一种假说。Marshall在1983年的信中总结道:“假如像Warren所描述的那样,这些细菌真的和胃窦炎相关,那么它们可能在其他那些了解很少的胃炎相关疾病(即消化性溃疡和胃癌)中发挥一定作用。”
形成这个假说的第一步是Warren注意到Hp与胃炎之间的关系。当他第一次观察到这种细菌时就觉得这种联系很明显,因为观察到的标本清楚显示靠近细菌的胃细胞受损,而远离细菌的胃细胞没有受损。在Warren看来,上述观察到的结果,可以提示在细菌和胃炎之间存在因果联系。他试图让胃肠病学家对这种细菌感兴趣,但没有成功,直到Marshall和他开展了一项研究。
作为一名临床医师,Marshall很自然地提出这种新发现的细菌是否就是病原体的问题。这个问题的提出不仅仅是处于好奇,而且是基于治疗疾病的职业需要。关于“这种细菌是致病菌”的问题可以进一步发问:“什么胃病可能由这种细菌造成?”。1982年,Marshall在仔细阅读文献的过程中,注意到文献提及慢性胃炎和溃疡相关论据。从Warren的工作中,Marshall知道胃炎和细菌有关联。因此他很自然的去思考细菌也许和溃疡病相关。Marshall设计了一项研究,研究目的是:“‘①决定假如细菌和胃炎相关’;②找出感染源;③培养这种细菌;④证实是什么病与这种感染有关”。这项研究在1982年展开,通过研究胃镜所见胃部表现与组织活检提示细菌之间的关系,在77%的胃溃疡患者中发现细菌,十二指肠溃疡患者100%发现细菌,而正常胃对照组只有50%发现细菌。
Marshall关于Hp导致溃疡的假说形成依赖于下列联系链条:
①细菌与胃炎有关联(Warren);
②胃炎与溃疡有关联(文献);
③因此细菌也许与溃疡有关联;
④细菌与溃疡相关联(试验研究);
⑤因此细菌也许导致溃疡。
Marshall和Warren (1984年)在他们的论文中总结道:“虽然因果关系不能在这项研究中被证实,但是我们认为Hp与慢性胃炎有病因学相关性,同时也很可能与消化性溃疡相关。”从第④到第⑤的推断可以得出一个简单的启示:假如A和B彼此相关联,那么他们也许就有因果联系。反过来说,是否溃疡导致细菌生长呢?也许由于胃溃疡提供一个有利于细菌生长的肥沃环境?但考虑到没有溃疡的病人也有细菌的出现,以及细菌并没有在胃溃疡的边缘突出部位更多的事实,故细菌导致溃疡的说法更显得合乎道理。
溃疡由细菌引起的假说发现过程包括质疑,由质疑进而去探索,并从相关联的各种因素中推导因果关系。
溃疡病可以用抗生素治疗:
不断完善的临床探索
对于疾病的菌原理论以及抗生素治疗,Warren 和 Marshall非常熟悉,所以,早在1981年他们就用四环素治疗胃炎患者。关于溃疡是否可以被抗生素治愈的问题,可以提出的问题有:
①溃疡与细菌相关且可能由细菌所致;
②由细菌导致的相似的感染性疾病(如结核病)可以用抗生素治愈;
③因此溃疡也许也可以用抗生素治愈。
于是溃疡病是否可以用抗生素治愈的问题马上转变成一系列研究。在1994年Marshall报告了多种药物对根除Hp有效,且报告他们治愈了很多溃疡病病人。
