从“理想研究”到“现实世界”：二甲双胍心血管获益证据有何临床意义？

作为使用多年的传统降糖药，二甲双胍和磺脲类在全球应用广泛。二者的心血管安全性一直备受关注，对于磺脲类药物而言，不同磺脲类药物的心血管安全性可能存在差异^[1]。那么，与磺脲类相比，二甲双胍对于心血管结局有着怎样的影响？

同时，也必须注意到，二甲双胍联合治疗使用普遍，尤其是联合新型降糖药如二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，受到相关指南推荐^[2]，二甲双胍在搭档这些药物时，会改变心血管获益结局吗？

接下来，从“理想”的临床试验到“现实”的真实世界研究，我们一起去寻找证据吧！

多个头对头的研究已证实，与磺脲类相比，二甲双胍能够显著改善2型糖尿病（T2DM）患者的心血管结局（表1），包括全因死亡、主要不良心血管事件（MACE）、充血性心衰风险等多个结局指标^[3-7]。

在与磺脲类PK的过程中，二甲双胍显示了确切的心血管获益优势。

表1 在头对头的研究中，二甲双胍与磺脲类对于心血管结局的影响

基石地位，二甲双胍不可舍

在降糖药物的心血管结局试验（CVOT）中，二甲双胍通常作为背景联合治疗药物。与DPP-4抑制剂或SGLT2抑制剂联用时，二甲双胍在心血管结局方面表现出积极推动的影响力。

SAVOR-TIMI 53研究纳入12,156 例合并高心血管风险的T2DM患者，旨在评估DPP-4抑制剂的心血管结局^[8]。事后分析发现，与试验中未使用二甲双胍的患者相比，使用二甲双胍降低全因死亡和心血管死亡风险[HR 0.75（95% CI 0.59–0.95）;HR 0.68 （95% CI 0.51–0.91）]^[8]。同样，在一项纳入3个DPP-4抑制剂CVOT的Meta分析中，也表明二甲双胍有改善心血管结局的趋势，且与未使用二甲双胍者差异显著（p=0.036）^[9]

无独有偶，在卡格列净的CANVAS研究中，无论是接受卡格列净抑或安慰剂治疗，但凡联合二甲双胍治疗的患者，MACE复合终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）的发生率更低^[10]。而且，与联合二甲双胍治疗的患者比较，未使用二甲双胍的患者有更高的卒中和心衰住院风险^[10]。

T2DM合并CKD，二甲双胍也有“心”证据

大约43%的T2DM患者合并慢性肾脏病（CKD）^[11]，轻度的肾小球滤过率（eGFR）下降即可增加心血管疾病风险^[12]。二甲双胍在T2DM合并CKD患者中的心血管效应如何呢？

以TREAT研究为例，该研究纳入了合并CKD的T2DM患者，旨在评估给予促红细胞生成素类似物或安慰剂治疗后的心血管结局^[11]。其亚组分析发现，与未使用二甲双胍的患者相比，接受二甲双胍治疗后全因死亡、心血管相关死亡和心血管疾病（因心衰住院、心梗、卒中、心肌缺血或死亡）风险均显著下降（图2）^[11]。

图2 TREAT研究中接受二甲双胍治疗的患者心血管明显获益

陈丽教授评论

• 在心血管获益方面，二甲双胍与磺脲类孰优孰劣？很显然，二甲双胍在无论在降糖安全性、还是心血管保护方面，均有众多证据证实优于磺脲类。

• 近年上市的多个新药如DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂的多个CVOT研究来看，DPP-4抑制剂的心血管作用偏中性，SGLT-2i的心血管作用是阳性，无论是偏中性结果的DPP-4抑制剂还是有阳性结果的SGLT-2i，如果基础用药有或者没有二甲双胍，对于心血管的获益结局会产生不同，如果基础用药有二甲双胍，那么对研究结果均起到了正向推动作用。

• 二甲双胍的心血管获益证据是明确的，就其机制，主要是通过增加葡萄糖摄取、减少肝糖输出，亦可抑制DPP-4活性，增加GLP-1分泌及其受体^[15]而获得。

• 此外，在T2DM合并CKD患者中，二甲双胍的心血管保护作用让人“惊喜”。

总之，来自随机对照试验和真实世界的证据互相补充，为二甲双胍的心血管获益提供了有力支持。因此，无论是过去以降糖为中心还是现在以心血管保护为中心的治疗理念，二甲双胍的基石治疗地位均无动摇。

对于T2DM患者，只要不是禁忌症，无论心血管风险高还是低，二甲双胍均应作为基石用药全程保留于降糖治疗方案中^[2]。

专家简介

陈丽

主任医师 二级教授 博士生导师

现任山东大学齐鲁医院内分泌科主任

山东大学内分泌与代谢病研究所所长

山东大学干细胞研究中心副主任

山东大学杰出学科带头人

山东省卫生系统杰出学科带头人

山东省泰山领军人才

兼任

中华医学会糖尿病学分会副主任委员

中国医师协会内分泌代谢再生医学专业委员会主任委员

中国女医师协会糖尿病专业委员会副主任委员

中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会副主任委员

山东省医学会糖尿病学分会主任委员

参考文献

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