自2003年突破性的人类基因组计划(Human Genome Project)完成以来，研究人员已经发现DNA中数百个被称为基因变体的地方发生了变化，这些变异与自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)和精神分裂症等精神疾病有关。现在，一项重大研究的新发现将DNA中的许多变化与其在大脑中的分子效应联系起来，揭示了疾病的新机制。
在发表在《科学》杂志上的新论文中，加州大学洛杉矶分校的研究人员和来自世界各地十几个研究机构的合作者提供了有史以来最大的大脑分子运作数据集。这些发现为开发新一代的精神疾病治疗方法提供了一个路线图。
“这项研究为理解精神疾病的机制提供了几个必要的缺失环节，”两篇新论文的资深作者丹尼尔·格斯温德博士(Dr. Daniel Geschwind)和加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院(David Geffen School of Medicine)的戈登和弗吉尼亚·麦克唐纳(Gordon and Virginia MacDonald)杰出人类遗传学教授说。
其他合作撰写新论文的机构包括加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego);伊坎医学院在西奈山，耶鲁大学，北卡罗来纳大学，教堂山;芝加哥大学、杜克大学、约翰霍普金斯医学院、纽约州立大学北部医科大学和中国中南大学。
在过去的十年里，科学家们对患有精神疾病的人进行了基因研究，并将结果与健康的人进行比较，以发现那些患有疾病的人的基因序列不同。然而，他们的发现往往带来更多的问题而不是答案。科学家们不仅发现了与这些疾病有关的基因，而且还发现了基因之间发现的数百个DNA区域，这些区域被称为调节DNA，它们似乎也有关联。
科学家们知道，这些DNA片段能够以多种方式控制基因何时、何地以及如何开启和关闭。然而，要弄清楚哪些“调控区域”影响哪些基因——从而影响基因编码的RNA和蛋白质——并非易事。
2015年，包括加州大学洛杉矶分校(UCLA)在内的15家机构的研究人员组成了心理编码联盟(PsychENCODE Consortium)，对大脑的调控DNA进行了更详细的研究。早期的一个名为ENCODE的项目已经揭示了调控DNA的作用部分，但很明显，这些部分在大脑中可能与其他器官不同。心理编码不仅分析了与精神疾病有关的遗传变异，还分析了来自健康个体和精神疾病患者的2188个脑库样本中的RNA和蛋白质模式。
在一篇新论文中，Geschwind和他的合作者描述了这些新数据，这些数据有助于解释成千上万的调控DNA片段在影响大脑RNA和蛋白质方面的作用。这些数据还揭示了哪些基因最常同时表达，这意味着新的生物学过程和途径。这些数据——本质上是人脑内部分子运作的一个详细模型——现在已经被公开，作为其他研究人员挖掘疾病机制和潜在药物靶点的起点。
Geschwind说:“这种资源非常丰富，你可以从选择一种有趣的疾病相关的基因变体开始，然后深入研究它，发现它是如何影响大脑中的分子网络的。”“拥有这一范围的可靠数据，为无数新的研究提供了基础。”
Geschwind在第二篇论文,第一作者Michael Gandal博士,助理教授格芬医学院的精神病学和生物行为科学,和其他合作者,使用新的数据看起来特别RNA分子如何dysregulated-either出席高水平,低水平,或改变构象,在孤独症谱系障碍,精神分裂症和双相情感障碍。
研究人员使用了近1700个脑库样本，揭示了数千个RNA分子，这些RNA分子要么以不同的方式拼接——带有不同的遗传物质片段——要么在患有某种精神疾病的人的大脑中处于较高或较低的水平。
甘道夫说:“你不能在显微镜下观察大脑，就能看到这些疾病之间的本质区别。”“但我们现在已经证明，如果你仔细观察基因表达的模式，你会看到明显失调的通路。”
在这些令人惊讶的数据中，与神经炎症和大脑免疫细胞有关的RNA水平的改变，在精神分裂症、自闭症谱系障碍和双相情感障碍患者中显示出了非常不同的轨迹。
此外，这项研究还表明，在分析新的RNA数据时，观察大脑中单个细胞类型的重要性——在某些情况下，交替剪接的RNA与疾病有关，但只有在某些细胞类型中发现了RNA，而不是在其他细胞类型中发现了RNA。
最后，根据RNA结果，疾病中涉及到新的基因;其中5例与自闭症谱系障碍有关，11例与双相障碍有关，56例与精神分裂症有关。
研究人员说，这些数据再次成为未来研究的重要出发点。
甘道夫说:“这只是冰山一角。”“在揭示新的遗传机制方面，汇集2000个大脑的能力是革命性的，但它也表明，我们还不知道多少。”
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