这三个指标能帮助预测PD

近三年医学界在抗癌领域终于有了令人激动的进展，特别是PD-1/PD-L1为代表的多种免疫治疗药物在很多适应症上的不断批准。在坊间更是被看做是“抗癌神药”、“广谱抗癌药物”等。
PS:目前在欧美获批的免疫治疗药物有六种，其中PD-1/PD-L1相关的五种是PD-1抑制剂Nivolumab（Opdivo）、Pembrolizumab（Keytruda）；PD-L1抑制剂Atezolizumab（Tecentriq）、Durvalumab（Imfinzi）和Avelumab（Bavencio）。
图一
在非小细胞肺癌领域：对PD-L1表达超过50%的高表达非小细胞肺癌（NSCLC）患者群体，PD-1抗体已经进入到一线治疗方案。特别是对晚期肺癌（IIIB和IV期）的治疗，凭借着更好的效果及更小的副作用，树立了很高的“形象”。实际上PD-1/PD-L1类的免疫治疗药物并不是适合每一个人，在某些情况甚至有效率低得令人无法接受。
如何进一步实现精准免疫治疗，选择在治疗中能最佳获益人群，提升药物经济学效能同时降低患者的医疗费用成了一个多方面都很关注的问题。

从已经批准的适应症和关键临床研究提供的证据来看，PD-L1的表达是否可以指导临床用药，选择获益人群，结论目前还不一致，这从另外一个侧面提示PD-L1表达还不是一个完美的生物标记物（biomarker）。目前研究较多的潜在biomarker 有肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）、微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）和错配基因修复缺失（mismatch-repair deficiency，d MMR）。
图二
（1）PD-L1表达水平。PD-L1的检测是基于细胞蛋白水平的检测，因此临床试验中以免疫组化方法为主。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不能用基因检测法，而是免疫组化；不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。不同药物，其伴随检测方法并不一致。目前国际上认可的试剂盒，分别三种上市的免疫药物Opdivo、Keytruda、Tecentriq的PD-L1检测抗体。
图三

（2）MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI；或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。根据最近的分子学分析研究结果，MSI发生率较高的肿瘤有：结肠腺癌、食管癌、直肠腺癌、胃腺癌、子宫体和子宫内膜癌。

方法一：蛋白检测。可通过对肿瘤组织进行免疫组化检测，患者的化验单上结果会显示MLH1、MSH2、PMS2、MSH6四个蛋白的阴阳性，结果判定简单来说就是：除非四个蛋白皆为阳性（+），其他情况皆为dMMR。
图四

方法二：DNA检测。通过多重荧光PCR+毛细管电泳检查肿瘤组织中的MSI，即检测微卫星不稳定性。MSI的报告结果通常为表明MSI-H(微卫星高不稳定性）/MSI-L（微卫星低不稳定性）或MSS（微卫星稳定）。

一般来说通过全血或肿瘤组织样本进行检测，国内已有不少基因公司都有提供相关服务，检测周期大约5个工作日。

可以预测，检测MSI-H/dMMR亚型之后恐怕会成为不少实体肿瘤患者诊断的“标配”。
注：2015年ASCO会议公布了默沙东的一项临床试验，用来评估MSI-H在肠癌和其他癌症中作PD-1抗体使用效果的预测指标，发现MSI-H是肠癌患者使用PD-1抗体的重要指标，MSI-H的检测是使用Promega的检测试剂盒。
　　该临床试验招募了48位患者，包括肠癌和其它癌症，分成了三组：
　  A组是13位MSI-H的肠癌患者，有效率是62%；
　  B组是25位非MSI-H的肠癌患者，有效率是0；
　  C组是MSI-H的其他癌症患者，有效率是60%。
可见患者是否是MSI-H或d MMR，对于治疗的有效率相差非常大。

（3）肿瘤突变负荷TMB：拿病理切片（实在不行，也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。现在的方法是全面的基因组分析，备选的方案有：全基因组测序、全外显子测序和选择性基因测序。NSCLC中有确定药物治疗靶点突变的，例如EML4-ALK融合、EGFR突变、ROS1重排等基因变化的肿瘤患者通常TMB表达较低；而一些TMB高表达的患者会发现通常有BRCA1/2基因变化，POLE突变或PD-L1扩增。Checkmate026研究回顾性分析显示：TMB越高，OPDIVO用于NSCLC的效果越好。接受纳武单抗治疗高TBM患者，中位OS超过18个月，1年OS64%。
目前关于肿瘤突变负荷（TMB）的标准还有争议，不同的检测方法也没有确定。但如果最终获得批准，肯定又能帮助到一些患者。

更多与PD-1/PD-L1药物相关的问题，请致电新加坡泰和国际医院中国转诊办公室010-59575164联系。