皮肤角质形成细胞(KC)构成了抵御微生物侵袭的第一道防线,它具有严格的增殖与分化过程,构成了表皮的各个层次。坏死被认为是不可控制的细胞死亡。随着对细胞死亡机制的不断深入研究,发现在某些情况下,坏死也是受一系列信号分子调控的、有序的过程。小分子物质Nec-1能特异性阻断由死亡受体信号通路引发的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)非依赖性细胞死亡,但不影响凋亡的发生,这种能被Nec-1特异性抑制的细胞坏死方式被命名为程序性坏死。
程序性坏死调控机制及其在角质形成细胞相关疾病中的研究进展
寿艳红 杨永生 徐金华
作者单位:复旦大学附属华山医院皮肤科
【引用本文】寿艳红,杨永生,徐金华. 程序性坏死调控机制及其在角质形成细胞相关疾病中的研究进展[J].中华皮肤科杂志,2018, 51(11): 846-849. doi:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2018.11.026
程序性坏死可由多种触发因子诱发,包括肿瘤坏死因子α(TNF-α)、死亡受体(Fas)等。在特定环境下,TNF-α与受体结合,使TNF受体相关死亡结构域(TRADD)向受体相互作用蛋白激酶1(RIP1)发出信号,募集受体相互作用蛋白激酶3(RIP3)形成坏死体后,通过激活混合系激酶区域样蛋白(MLKL)、活性氧(ROS)等下游因子执行程序性坏死。
KC程序性坏死在炎症性皮肤病中具有关键作用。研究发现,死亡受体相关死亡域蛋白特异性敲除的小鼠发生RIP3依赖性程序性坏死和炎症性皮肤损伤,caspase-8特异性敲除小鼠也发展为炎症性皮肤损伤,而在这些小鼠中进一步敲除RIP3可以预防皮损。界面皮炎发病机制中,除细胞凋亡之外,KC程序性坏死也发挥着重要作用,可能通过干扰素γ(IFN-γ)和TNF-α激活RIP3、磷酸化MLKL等,引起KC死亡。中毒性表皮坏死松解症(TEN)以KC广泛性坏死为特征,死亡过程包括细胞凋亡和坏死。凋亡相关蛋白缺失可能是TEN/SJS患者细胞大量死亡的先决条件。
KC的程序性坏死已在TEN中被发现,提示曾经被认为是无法控制的细胞坏死有可能被调控。RIP1激酶活性的抑制通常会减缓或阻止疾病进展,可考虑将其应用于阻断KC大量坏死。此外在炎症性皮肤病如特应性皮炎、银屑病中,KC的程序性坏死可能是又一研究靶点。
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