皮肤角质形成细胞（KC）构成了抵御微生物侵袭的第一道防线，它具有严格的增殖与分化过程，构成了表皮的各个层次。坏死被认为是不可控制的细胞死亡。随着对细胞死亡机制的不断深入研究，发现在某些情况下，坏死也是受一系列信号分子调控的、有序的过程。小分子物质Nec-1能特异性阻断由死亡受体信号通路引发的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）非依赖性细胞死亡，但不影响凋亡的发生，这种能被Nec-1特异性抑制的细胞坏死方式被命名为程序性坏死。
程序性坏死调控机制及其在角质形成细胞相关疾病中的研究进展
寿艳红 杨永生 徐金华
作者单位：复旦大学附属华山医院皮肤科
【引用本文】寿艳红，杨永生，徐金华. 程序性坏死调控机制及其在角质形成细胞相关疾病中的研究进展[J]．中华皮肤科杂志，2018, 51（11）: 846-849. doi：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2018.11.026
程序性坏死可由多种触发因子诱发，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、死亡受体（Fas）等。在特定环境下，TNF-α与受体结合，使TNF受体相关死亡结构域（TRADD）向受体相互作用蛋白激酶1（RIP1）发出信号，募集受体相互作用蛋白激酶3（RIP3）形成坏死体后，通过激活混合系激酶区域样蛋白（MLKL）、活性氧（ROS）等下游因子执行程序性坏死。
KC程序性坏死在炎症性皮肤病中具有关键作用。研究发现，死亡受体相关死亡域蛋白特异性敲除的小鼠发生RIP3依赖性程序性坏死和炎症性皮肤损伤，caspase-8特异性敲除小鼠也发展为炎症性皮肤损伤，而在这些小鼠中进一步敲除RIP3可以预防皮损。界面皮炎发病机制中，除细胞凋亡之外，KC程序性坏死也发挥着重要作用，可能通过干扰素γ（IFN-γ）和TNF-α激活RIP3、磷酸化MLKL等，引起KC死亡。中毒性表皮坏死松解症（TEN）以KC广泛性坏死为特征，死亡过程包括细胞凋亡和坏死。凋亡相关蛋白缺失可能是TEN/SJS患者细胞大量死亡的先决条件。
KC的程序性坏死已在TEN中被发现，提示曾经被认为是无法控制的细胞坏死有可能被调控。RIP1激酶活性的抑制通常会减缓或阻止疾病进展，可考虑将其应用于阻断KC大量坏死。此外在炎症性皮肤病如特应性皮炎、银屑病中，KC的程序性坏死可能是又一研究靶点。
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