针刺联合盐酸舍曲林片治疗肿瘤相关抑郁状态

(1南京中医药大学中西医结合鼓楼临床学院，江苏南京210046;2南京鼓楼医院，江苏南京210008)

肿瘤相关抑郁状态是指在恶性肿瘤诊断与治疗过程中出现的病理性抑郁状态或综合征，症状表现主要为情绪低落、兴趣减退、精力不足、体力缺乏、悲观伤感、自罪观念与自杀倾向，并非精神病性抑    郁[1]。恶性肿瘤和抑郁症状关系密切，有1/3的肿瘤患者可伴发不同程度的抑郁焦虑症状[2]。肿瘤的发生、发展、预后及患者的生活质量深受抑郁状态的影响。目前肿瘤相关抑郁状态的治疗仍以抗抑郁药为主，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSIRs)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂等，虽然疗效尚可，但存在停药后复发、口干、头晕等不良反应，导致患者不能长期耐受。因此针刺治疗抑郁焦虑的临床研究越来越多，有研究[3]通过对比头针针刺和口服百忧解胶囊，观察头针介入治疗肿瘤相关性抑郁的临床疗效，结果发现头针对于治疗肿瘤相关性抑郁有明显疗效，能够改善患者情绪，提高患者的生活质量;针刺干预晚期肿瘤患者并观察治疗前后患者汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分，同样认为针刺能改善肿瘤患者焦虑与抑郁情绪[4]。同时多项研究[5-6]发现针刺能够通过刺激相关穴位，调节机体神经-内分泌-免疫系统，促进机体的自我修复和自身调节以此促使疾病向愈，同时针刺与抗抑郁剂的联合使用能够弥补相互的不足，增强彼此优势。本研究采用针刺联合盐酸舍曲林片治疗肿瘤相关抑郁状态，并与单纯使用盐酸舍曲林片治疗进行对比，现报告如下。

1  临床资料

1.1  一般资料

选择2016年9月至2017年9月在南京鼓楼医院中医科住院且经组织或细胞学确诊为恶性肿瘤Ⅲ~Ⅳ期的60例肿瘤患者，其中妇科恶性肿瘤22例(子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管肿瘤、外阴癌等)，肺癌9例，胃癌7例，甲状腺癌3例，直肠癌6例，肛管癌2例，睾丸癌2例，前列腺癌2例，乳腺癌7例。将60例患者按照进入研究的先后顺序从1-60依次编号，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组30例。根据人民卫生出版社的《卫生统计学》中的随机数字表法，在随机数字表中随意抽取1个随机数字开始，从随机数字表第5行第1列由左向右，连续取60个随机数字，分别与60个编号相对应，若相应编号的随机数字为奇数则纳入观察组，偶数则纳入对照组。两组患者性别、年龄、病程及身体功能状况评分(KPS)比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，详见表1。

1.2  诊断标准

肿瘤诊断标准参照中国抗癌协会《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[7]。抑郁症诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准》(CCMD-3)[8]中抑郁症诊断标准。抑郁症中医诊断及辨证标准根据《中医精神病学》[9]中“郁证”，证型属肝气郁结证。主症：精神抑郁，情绪不宁，善太息，胸部满闷，胸胁胀痛，痛无定处，脘闷嗳气，不思饮食，大便失常，或女子月经不调，舌苔薄腻，脉弦。

1.3  纳入标准

①符合肿瘤和抑郁症诊断标准;②汉密尔顿抑郁量表(HAMD)17项[10]≥18分;③符合中医辨证肝气郁结证标准;④KPS评分≥60分;⑤预期生存期≥6个月;⑥既往无严重的器质性疾病史;⑦既往无阳性精神障碍的个人史;⑧自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.4  排除标准

①合并严重心功能不全、肾功能不全、呼吸衰竭患者;②有严重精神分裂症、认知功能障碍者，不能正确表达自己主诉者;③过敏体质，或对本研究所使用药物过敏者;④对针刺极度紧张及晕针者;⑤近1个月内曾进行抗抑郁治疗者。

1.5  病例中止标准

①出现严重不良事件/不良反应的患者;②不能坚持治疗而中途要求退出及死亡患者;③未能按治疗方案执行者。

2  治疗方法

2.1  基础治疗

两组患者均采用肿瘤内科常规治疗，根据肿瘤类型予以相应的化疗方案：如乳腺癌采取CAF[5-氟

尿嘧啶(5-Fu)、阿霉素(ADM)、环磷酰胺(CTX)]化疗，大肠癌和胃癌采取FOLFOX6[5-Fu、亚叶酸钙(CF)、奥沙利铂(L-OHP)]化疗，肺癌采取EC[顺铂(DDP)/卡铂(CBP)]、足叶乙苷(VP-16)、EP(依托泊苷、顺铂(DDP))或TP[DDP、紫杉醇 (Taxol)]化疗等，同时予以对症处理及常规营养支持。

2.2  对照组

口服盐酸舍曲林片(大连辉瑞制药有限公司生产，国药准字：H10980141，规格：50 mg/片)，连续服用4周，前5天每天25 mg，之后每天50 mg。

2.3  观察组

在对照组治疗基础上加用针刺疗法，每次针刺均由本院同一名住院中医师实施，针刺时间定于周一至周五上午或下午，具体按照肿瘤患者预约的针刺时间进行。

取穴：合谷、太冲、内关、神门、足三里、三阴交、印堂、百会。操作：患者取仰卧位，暴露穴位部位，针刺前将针具与穴位皮肤常规消毒，以《针灸治疗学》[11]为标准进行针刺操作，采用0.28 mm×40 mm一次性针灸针分别直刺足三里、三阴交30 mm;采用0.25 mm×25 mm一次性针灸针直刺合谷、内关、太冲、神门15 mm，针刺印堂、百会时应与皮肤呈30°角向下斜刺，进针15 mm，得气后留针，以有针感且患者能耐受为度，进针后均行提插捻转平补平泻法，留针30 min，每周2次(周一至周五，隔2 d一次)，连续4周。治疗过程中注意有无晕针等不良反应并及时对症处理。

3  疗效观察

3.1  观察指标

(1)采用HAMD评分[10]评估患者抑郁状态，其中包括抑郁情绪、有罪感、自杀、入睡困难等17个项目，评分>7分，且≤17分为轻度抑郁;评分>17分，且≤24分为中度抑郁;评分>24分为重度抑郁，评定者为经过量表系统训练的医学心理科医生。分别于治疗前及治疗4周后评定。

(2)采用由欧洲癌症研究与治疗组织制定的生活质量核心问卷(quality of life questionnaire-Core30)3.0版(简称QLQ-C30问卷)，评价恶性肿瘤病人的生活质量[12-13]。包括30个项目，由5个功能领域(躯体、角色、认知、情绪和社会功能)、3个主要症状领域(疲乏、疼痛和恶心呕吐)、6个单项领域(呼吸困难、失眠、食欲减弱、便秘、腹泻、经济困难)和1个总体生活质量构成。3个主要症状领域及6个单项领域评分越高表明状况越差，5个功能领域和1个总体生活质量评分越高提示生活质量及功能越好。分别于治疗前及治疗4周后评定。

3.2  统计学处理

采用SPSS 16.0软件进行统计分析，计数资料用频数表示，采用χ2检验;计量资料用均数±标准差()表示，符合正态分布数据，组间采用独立样本t检验，组内采用配对样本t检验，不符合正态分布采用秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

3.3  治疗结果

(1)两组患者治疗前后HAMD评分比较

两组患者治疗前HAMD评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗后，两组患者HAMD评分较治疗前明显下降(均P<0.05);治疗后，观察组HAMD评分明显低于对照组(P<0.05)，提示针刺联合盐酸舍曲林片能够明显改善肿瘤相关抑郁状态，疗效优于单用盐酸舍曲林片。见表2。

(2)两组患者治疗前后QLQ-C30问卷评分比较

两组患者治疗前QLQ-C30问卷各项评分比较，差异均无统计学意义(均P﹥0.05)，具有可比性。治疗后，观察组在疲乏、疼痛、恶心呕吐、呼吸困难、失眠、食欲减退、便秘、腹泻方面的症状评分较治疗前明显下降(均P<0.05)，且躯体功能、认知功能、情绪功能及总体生活质量评分均较治疗前明显提高(均P<0.05);对照组仅在失眠方面的症状评分较治疗前下降，情绪功能领域及总体生活质量评分较治疗前有所提高(均P<0.05)。治疗后组间比较，观察组除经济困难、角色及社会功能外其他各项评分的改善均较对照组显著(均P<0.05)，提示针刺联合西药较单独使用西药的临床疗效好，能更好地改善肿瘤患者伴发的不适症状，提高肿瘤患者生活质量。见表3~表5。

4  讨论

随着社会压力的不断增加，恶性肿瘤的发病率不断增加，肿瘤患者在诊治过程中往往存在焦虑或抑郁的不良情绪，这种不良情绪某种程度上不仅降低患者的生存质量，严重者还能缩短其生存周期。目前大多数关于肿瘤的研究与其原发灶相关，且治疗方法也已经有了一定突破，但对因肿瘤产生的焦虑、抑郁等负性情绪并未有足够重视。研究[14-17]表明，肿瘤患者抑郁、焦虑情绪发生率高，及时的心理干预对肿瘤患者的病情进展和转归有很大影响，临床医生应该予以重视，不能只关注原发病的治疗。

中医学认为，癌症属于“癥瘕”“积聚”等范畴，其病机是痰瘀郁毒，阴伤气耗，虚实夹杂，气郁为先，病理属性总属本虚标实。抑郁症属于中医“郁证”范畴，其病机是情志所伤，肝气郁结，导致肝失疏泄、脾失健运、心失所养，脏腑气血津液失调。两者发病机制常由于气机不畅、痰湿瘀内阻所致，有着相同的病因，治疗上可采用异病同治的方法。

针刺治疗抑郁不同于常规西药治疗，尤其是针对肿瘤患者这类特殊群体，针刺利用中医整体观念进行辨证分析，个体化治疗，通过刺激穴位起到疏通经气、调理脏腑、调和阴阳的作用，从而调节整体失衡状态，增强免疫功能，增强机体对抗病邪的能力。本研究以疏肝理气解郁、通调三焦气血津液为原则，选取合谷、太冲、内关、神门、足三里、三阴交、印堂、百会8个穴位。“五脏有疾，当取之十二原”“六腑有十二原，处于四关，太冲、合谷是也”，太冲为足厥阴肝经之原(输)穴，功善疏肝解郁;合谷是手阳明大肠经原穴，能通达阳明原气，太冲善调血，合谷善调气，两者结合能通调机体气血，畅达三焦。研究[18]表明，电针“四关”穴能增加卒中后抑郁模型大鼠的下丘脑区单胺类神经递质的含量，且单独电针“太冲”能显著提高去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine，5-HT)的释放，表明“四关”穴能通过调节NE、5-HT等单胺类神经递质的代谢和释放，以此改善抑郁状态。肿瘤患者多因虚而得病，因虚而致实，是一种全身属虚、局部属实的疾病，故取足阳明胃经之合穴足三里来调节气血及中焦脾胃之气。相关研究[19]认为，抑郁症的治疗应该以《内经》“五脏藏神理论”与“心主神明”的理论为指导思想，首选“足三里”穴，且发现针刺“足三里”可以改善大鼠抑郁症病理状态，防治抑郁症。三阴交为足太阴脾经腧穴，也是足三阴经交会穴，可通调肝、脾、肾三经经气，调补肝肾的同时还具有宁心安神、调和阴阳等功效，与神门配伍，能助寐安眠;神门为手少阴心经原穴，有镇静安神之效。研究[20]发现，针刺神门、三阴交能够调节脑内5-HT、NE含量，其中三阴交认为是通过增加5-HT的代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-hydroyindole acetic acid，5-HIAA)的分泌以提高5-HT神经元的兴奋性，达到改善睡眠的目的。内关为手厥阴心包经络穴，别走少阳，通于阴维脉，主胸腹诸疾，功善宽胸理气、和胃降逆，与神门配伍亦有安神之效。百会为督脉要穴，又是督脉与手足太阳、足厥阴肝经的交会穴，有清利头目、升阳举陷、通达脑气之功。现代研究[21]表明，针刺百会能调节5-HT、NE等单胺类递质的产生和代谢，增加其浓度，起到抗抑郁的效应;印堂为督脉穴，督脉统一身之阳气，主诸阳经之海，故刺激该穴可调整诸阳经气，两穴具有醒神开窍、疏调经脉、益智增聪的作用。

本研究通过对60例肿瘤伴发抑郁状态的患者进行临床观察，发现针刺配合盐酸舍曲林片能更好地降低患者抑郁量表评分，某种程度体现针刺对西药药效的叠加作用。在患者生活质量方面，针刺与西药的联合使用，能有效改善肿瘤患者诸多伴随症状，这些伴随症状可能来源于肿瘤患者原发病、放化疗产生的不良反应，也不可排除因口服盐酸舍曲林片而产生的不良反应。本试验结果说明针药联合能显著减轻患者的恶心呕吐、失眠、食欲减退及便秘情况，体现针刺干预肿瘤相关抑郁状态有增效作用。患者在躯体、角色、情绪功能领域及总体生活质量评分的提高，进一步说明了针刺在肿瘤治疗过程中有着不容忽视的作用，能提高患者生活质量，延长患者生存期，且针刺安全简单，8个穴位易于定位操作，无明显不良反应。

目前关于针刺抗抑郁治疗的临床和动物实验很多，但迄今为止尚缺乏系统而完整的穴位配伍标准。本研究对肿瘤患者进行具体中医辨证分型，统一选用合谷、太冲、内关、神门、足三里、三阴交、印堂、百会穴，意在为肿瘤相关抑郁状态患者拟定临床治疗标准，便于临床医生治疗，但关于此8个穴的抗抑郁疗效，仍需进行更多的前瞻性研究。此外，针刺是否能够完全取代抗抑郁药或者配合针刺同时减少抗抑郁药的使用，还有待进一步的临床研究。

本研究存在以下几点不足：①样本量小、观察周期短，未进行远期随访;②未对患者进行中医辨证治疗，尚不知针刺对不同证型的患者是否存在疗效差异;③没有设立假针刺组，不排除针刺产生的安慰剂效应;④未能针对同一种类型的恶性肿瘤患者进行研究，而是笼统地将收集的各类肿瘤病人纳入研究，虽然已按照纳入标准进行筛选，但每种肿瘤发病机制复杂，生存周期不等，预后不同，此文研究结果尚存在偏倚。另外，目前关于针刺的抗焦虑抑郁的研究很多，针刺抗抑郁作用是被广泛认可的，但大多数都是针对单纯的抑郁症进行干预，而肿瘤患者属于特殊群体，其产生焦虑与抑郁的机制更加复杂，关于针刺对改善肿瘤伴发焦虑、抑郁的作用机制及临床疗效还需要更多的探索。（选自《中国针灸》杂志2019年第4期）