对于《中药､天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则》的考虑和分析

(国家食品药品监督管理总局药品审评中心,北京100038)

2011年7月8日,国家食品药品监督管理局正式发布了《中药､天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则》｡该指导原则由国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)组织撰写,起草过程中得到了韩冰､姜惠中､尤昭玲､王小云､谈勇等专家组成员的鼎力支持与帮助,最终顺利定稿发布｡自《中药､天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则》发布以来,对于治疗女性更年期综合征相关中药､天然药物新药研发的规范性起到了良好的作用,同时整体上提高了相关临床试验方案设计水平｡作为该指导原则起草的执笔者,同时也作为妇科适应证中药新药临床专业技术审评的参与者,笔者一直密切关注该指导原则在相关中药新药临床研究中的实际应用情况及来自各方的反馈｡在这个过程中,也发现了一个该指导原则使用中存在的问题｡为了更好地指导使用该指导原则,更好地服务于相关中药新药的研发,并促使我国相关中药新药临床研究水平不断提高,现对该指导原则撰写的重点､特点以及存在的一些问题分别进行分析和阐述｡

1本版指导原则的特点与重点

根据目前我国对更年期综合征中药新药临床研究的现状,围绕临床研究中技术关键点以及目前研究中容易发生的问题,提供可供借鉴的内容､思路以及参考｡强调启发和引导研究者自主研究及思考,并为研究者提供了合理的､巨大的发挥余地和空间｡在研究者可充分发挥创造性的领域和问题上,避免简单地固化答案,使研究者的思维和主观能动性受到抑制和局限｡融合国内外对于更年期综合征的最新研究进展,涵盖更年期综合征的诊断､治疗和疗效评价等内容,体现科学性､先进性;紧密围绕围绝经期综合征疾病的特点,具有较强的针对性｡

在内容上,本指导原则针对中药､天然药物,一方面力求体现临床研究科学性､规范性的要求,同时,更要兼顾中医药自身的特点和规律｡在理念上,本指导原则强调启发和引导研究者从临床实际和科学角度,进行自主研究及思考｡在研究者可充分发挥创造性的领域和问题上,避免简单地固化答案,使研究者的思维和主观能动性受到抑制和局限｡鼓励研究者根据所研究药品的特性,以创新的精神,进行合理的､体现药物个性化的设计｡在技术要求层面上,对临床研究方法的关键点,提出了科学的､明确的要求,如分组方法､对照组选择等,明确应采用双盲､安慰剂对照,以避免该适应证研究因缺乏客观检测指标而可能因人为因素导致试验结果的偏倚｡

有效性研究方面,原指导原则的疗效判定方法不科学,缺乏公认性｡此次撰写指导原则,强调根据临床研究目的,采用合理的疗效评价方法｡同时,对于国内外公认的Kupperman评分方法也进行了推荐｡另外,允许结合中药特点,进行有效性研究的探索,但应提供合理性的充分依据｡安全性研究方面,体现目前新药临床研究对于安全性的一般考虑以及结合本适应证对安全性的特殊要求｡对于乳腺检查､子宫内膜检查等做出要求｡疾病诊断标准体现最新的要求｡病例选择(包括纳入标准､排除标准)方面,对于一些关键点如使用过激素替代疗法的洗脱期的规定,对于人工绝经者等的规定｡

综上,本版指导原则在理念上以及技术要求内容上都较1997年版《中药新药治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则》有了较大的提升和完善,体现了当前对于更年期综合征相关疾病认识以及临床研究一般方法学研究的最新进展和要求｡

2探讨和分析

《中药､天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则》“概述”中指出:“世界卫生组织于1994年在日内瓦召开的绝经研究进展工作会议上建议弃用‘更年期’这一术语,并推荐使用绝经前期､绝经､绝经后期､绝经过渡期和围绝经期等与绝经有关的名词｡但是,由于“更年期”一词形象､生动,已沿用多年,因此,国际委员会仍赞同保留‘更年期’以及‘更年期综合征’这2个名词｡目前,‘更年期综合征’一词在实践中仍广泛使用｡国内教科书中多称为‘围绝经期综合征’,个别也有称为‘绝经综合征’者｡由于‘围绝经期综合征’范围不能涵盖绝经1年后仍有相关症状的患者群体,故本指导原则仍采用‘更年期综合征’这一疾病名称｡”同时,纳入标准中建议“年龄≥40岁､但≤60岁的妇女,月经紊乱或月经停闭3个月以上,且FSH>10U·L^-1……”｡

以上内容,均是出于对于指导原则的涵盖面的考虑,指导原则中采用了“更年期综合征”的名称及范围,从而将“围绝经期综合征”､“绝经综合征”一并囊括进来｡同时,纳入人群中既包括了围绝经期患者,也包括了绝经后期患者｡编写组希望申请人及研究者能根据所研究药物自身的特点,合理选择或限定目标人群｡

但是,从目前已完成临床研究的申报资料来看,绝大多数的临床试验方案中,未能进一步合理考虑､甄别合适的目标人群,未区分围绝经期､绝经后期人群的不同｡

在围绝经期和绝经后期,都可能因卵巢内分泌功能的改变导致内环境变化,影响到各器官系统功能性变化,进而表现出相应症状,如潮热､出汗､头痛等血管舒缩功能不稳定症状;心悸､眩晕､失眠､皮肤感觉异常等自主神经功能不稳定症状;抑郁､焦虑､多疑､自信心降低､注意力不集中､易激动､恐怖感甚至癔症发作样症状等精神､心理症状｡但是,围绝经期､绝经后期又存在着差异:①月经｡围绝经期月经紊乱,可能还有不规律的月经来潮;绝经后期无月经来潮｡②雌二醇(E₂)､卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和黄体生成素(luteinizing hormone,LH)等激素｡围绝经期､绝经后期激素水平以及波动情况可能存在差异｡同时,激素检测时点设计也应存在不同的考虑,围绝经期应考虑到月经周期不同时点的影响因素,应合理设定､明确检测时点｡③年龄｡围绝经期､绝经后期二者相比,围绝经期年龄偏轻,绝经后期年龄偏大｡④中医证候｡根据中医理论,围绝经期､绝经后期二者常见证候也存在差异｡

鉴于围绝经期､绝经后期在诸多方面存在一定差异,药物疗效结果也可能不完全一致,因此,在中药新药临床研究及临床试验设计中,建议根据所研究药物的药味组成特点､适宜证候以及前期临床应用经验,合理区分､界定目标人群｡不同的人群应分别设计或分层设计试验方案｡必要时可考虑在Ⅱ期进行相关探索性研究,为Ⅲ期确证性试验的目标人群提供充分依据,进一步提高试验的成功率,同时,也有利于更加精准地把握药物的疗效特点及安全性｡

如果临床试验设计方案中对于围绝经期､绝经后期混杂不分,将会导致对于E₂,FSH和LH等相关激素水平变化的意义无法做出客观评价,也会影响到对于月经的改变与药物的关系以及其他相关疗效及安全性的科学评价｡

3小结

《中药､天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则》有力地促进和提升了相关中药新药临床试验方案整体设计水平,但是,在使用该指导原则过程中,还应注意结合所研究药物的自身特点,进一步区分､界定围绝经期､绝经后期人群,针对不同的人群应分别设计或分层设计临床试验方案,以利于更客观､准确地评价药物的疗效和安全性｡

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