痛痒伴发的分子和细胞机制
董 飞 张 旭 △
（中国科学院神经科学研究所感觉系统研究组，上海 200031）
痛觉和痒觉有着截然不同的行为学表现，比如手指被火苗撩着后会出现手指迅速回缩，蚊虫叮咬则会让手指移动到瘙痒部位进行抓挠。然而，临床上有相当数量的疾病存在痛、痒相伴，甚至同时发生的情况，比如银屑病病人会经历程度不一的瘙痒和灼烧痛[1,2] ，而烧伤病人除了急慢性疼痛以外还常常伴有烧伤部位持续性的瘙痒[3,4] 。因此，从分子和细胞生物学角度寻找介导的神经元及其中的分子有利于理解疾病的发生发展以及随后的临床治疗。组胺和 5- 羟色胺是荨麻疹病人中引发痒觉的重要物质，但是将这类物质注射到皮肤浅层引起的是痒觉，注射到皮肤深层引起的却是痛觉。感受痛觉和痒觉的初级感觉神经元胞体均位于背根神经节和三叉神经节内。我们将小鼠背根神经节神经元进行单细胞转录组深度测序并结合在体电生理记录，据此将背根神经节中的初级感觉神经元分为 10 种类型，其中包含了 6 种主要的伤害性机械与热感觉神经元类型[5] 。从皮肤接收痒觉信号也主要是伤害性感觉神经元，研究证实 Nppb 和 MrgprA3 阳性神经元是两类主要负责痒觉传递的神经元[6,7] 。TRPV1阳性神经元主要与温度感受和调节以及部分热痛感受相关[8] ，其中包含了上述两类与痒觉相关的神经元[5] 。研究表明，鞘内注射敲减 TRPV1 使小鼠对 5- 羟色胺类似物的致痒作用显著下降[9] ，同时 TRPV1 基因敲除的小鼠对组胺的致痒作用也不敏感[10,11] 。综上所述，这些结果提示同一类初级感觉神经元可以同时感受热痛与痒等不同类型的刺激。
将通常被认为是触发热痛的 TRPV1 激动剂辣椒素以点状穿刺的方式注射到人体表皮内引发的是典型的痒觉抓挠行为[12] ，而将辣椒素以膏药的形式贴附在皮肤表面先会出现痒、灼烧感以及血管扩张，随后出现痛敏[13,14] 。这种辣椒素在同一类初级感觉神经元引发痛和痒进一步提示热痛和痒觉在分子层面的关联性。热痛与痒的形成均依赖相应的外界刺激转化为动作电位进行传导，电压门控钠离子通道(Na V ) 对于动作电位的形成和传递是必需的。在人体内，Na V 1.7 功能缺失型突变可致病人无法感知疼痛[15] 。NaV 1.7 的多种获得性功能突变可造成病人出现红斑性肢痛症、阵发性剧痛症等不同类型疼痛[16] ，一些病人还会伴发爆发性瘙痒[17] 。在小鼠模型上对Na V 1.7 进行功能研究发现，敲除 Na V 1.7 或者通过小分子拮抗剂抑制 Na V 1.7 的功能不仅可以模拟人体无痛的状态，而且可以显著减少小鼠急慢性痒产生的抓挠行为[18,19] 。因此，从动作电位入手寻找痛和痒调节的共同分子，可能也为研究在病人中并发痛和痒的机制提供一种思路。
在理解痛觉和痒觉各自发生发展的基础上，通过研究介导的神经元和分子能够更好地明确痛觉和痒觉两者之间的交错关系，为进一步临床干预痛痒伴发疾病指明方向。
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