赛诺菲和安进围绕PCSK9的专利纠纷旷日持久，从美国市场到欧洲市场，再到亚洲市场，双方的专利纠纷可谓愈演愈烈。
日本媒体日前发布报道，赛诺菲的PCSK9抑制剂类降胆固醇药物Praluent（alirocumab，阿利西尤单抗注射液）即将退出日本市场，原因是该公司今年4月在与安进就PCSK9抑制剂的专利诉讼中败诉。
Praluent因为专利问题被裁定侵权并要求退出区域市场，日本并非首例。2019年7月，德国的一家法院作出裁决，判定赛诺菲/再生元的Praluent侵犯了安进Repatha（依洛尤单抗）的专利，并授予安进允许将竞争对手的药物退出德国市场的权利。
安进的Repatha（中国商品名：瑞百安）在2018年7月获得中国药品监管部门审批，成为首个在中国上市的PCSK9产品，后续的适应症开发和商业化布局十分迅速。赛诺菲同样快速反应，阿利西尤单抗注射液（中国商品名：波立达）于去年12月获得批准，今年4月底已经正式启动商业化。
中国药品审评审批制度逐渐和国际接轨，生物医药知识产权制度规定持续完善，对于国际市场发生的专利纠纷是否可能波及中国市场，随着赛诺菲和安进双方的PCSK9产品在国内上市，抗体细分领域的专利布局和风险已经引起越来越多的关注。
全球纠纷持续发酵
赛诺菲/再生元的Praluent和安进Repatha同为PCSK9抑制剂，可通过阻断PCSK9-低密度脂蛋白受体（LDL-R）途径介导的LDL-R降解，并最终降低血液中的低密度脂蛋白（LDL）。两者于2015年7月和8月先后被美国FDA批准用于高风险人群（如家族性高胆固醇血症、他汀不耐受等）控制LDL水平。
今年4月初，赛诺菲顺利完成与再生元就Praluent的重组计划。根据计划，赛诺菲将独自负责Praluent在美国以外市场的销售，再生元则负责美国市场。显然，对于美国市场之外的专利纠纷，以及可能存在的全球专利冲突隐患，赛诺菲在多个国家正面临考验。
在日本市场，安进于2016年4月推出了Repatha，这也是日本上市的第一个PCSK9抑制剂。同年6月，赛诺菲也在日本推出了竞争产品Praluent。日本的专利纠纷中，安进宣称赛诺菲侵犯了其PCSK9抗原结合蛋白相关专利，并希望阻止Praluent的销售。
去年10月，日本知识产权高等法院判决安进胜诉，但赛诺菲对这一决定提出质疑，并向最高法院提起上诉；然而，今年4月底，最高法院驳回了赛诺菲的上诉，维持了下级法院的裁决。安进在日本已经开始调整供应链体系，以应对临床用药替换工作。
赛诺菲日本公司工作人员公开对媒体表示，公司将遵循司法裁决。此外，安进和赛诺菲也正在美国和欧洲等地进行类似的专利诉讼，日本的裁决不会对海外案件造成影响。
在接受《医药经济报》记者采访时，对于日本案件判决结果、赛诺菲和安进的专利纠纷、中国市场可能存在专利风险等问题，安进方面表示暂不方便就相关情况做出具体回应。
2019年年底，赛诺菲宣布Praluent（波立达）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件预防以及原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）和混合性血脂异常中降低低密度脂蛋白胆固醇水平的治疗，市场锋芒直逼安进的瑞百安。
赛诺菲对于产品在中国上市则充满信心。在回应采访时赛诺菲方面指出，各个国家的专利法规和专利情况不同，某一个国家做出的司法判决仅适用于该国，到目前为止，在中国没有发生Praluent（波立达）的专利诉讼，而且赛诺菲对于Praluent（波立达）在中国的专利情况非常有信心，海外专利诉讼对中国市场不会造成影响。
药物创新竞争本质上就是知识产权竞争！作为大型跨国药企，围绕核心战略品种的创新专利布局极为谨慎。安进方面早在2009年2月就以WO2009026558专利通过PCT途径进行全球申请，并有多项专利在中国进行延伸；赛诺菲在快速推进波立达审批上市的同时，也不断完善中国专利布局。
安进Repatha的部分专利申请
赛诺菲Praluent的部分专利申请
关注创新专利布局
根据安进发布的业绩报告，Repatha在今年一季度的全球销售额为2.29亿美元，较去年一季度增长62%，其中美国市场1.24亿美元，美国以外市场1.05亿美元。赛诺菲方面，Praluent一季度全球销售额为7300万欧元，较去年同期增长28.6%，其中美国市场增加55.0%至3200万欧元、其他市场（欧洲除外）增长83.3%至1100万欧元。
行业普遍预期，作为PCSK9抑制剂最具有代表性的创新产品，在全球范围内，两款药物在全球各个国家的市场竞争和专利纠纷，仍将在未来相当长的一段时间内持续发酵。
早在2014年10月，Praluent上市之前，安进就向美国特拉华地方法院提起诉讼，控告赛诺菲/再生元的Praluent侵犯了Repatha三项专利权（专利号为No.8563698、8829165和8859741）。彼时，安进Repatha的审评进程本领先赛诺菲。
不过，为了在细分领域取得竞争优势，赛诺菲斥资6750万美元购买了一张“加速审评券”，从而将Praluent审评周期大幅缩短，最终反超安进，从而真正拉开了两家公司的创新降脂药市场大战。
赛诺菲的PCSK9抗体与安进的PCSK9抗体结构并不一致，但两家公司的专利纠纷焦点在于：Praluent与Repatha结合的PCSK9表位重合，从而阻断LDLR信号转导。该表位被安进保护到了专利No.8829165、8859741中。
具体到该表位申请是否拥有创新性，以及是否存在专利申请过于宽泛的问题，双方各执一词。
安进的支持数据主要是对2个PCSK9抗体进行了X-ray晶体衍射，确定了PCSK9的结合位点残基，抗体结合PCSK9后阻断了LDLR的信号转导，并制备了一系列额外的竞争性结合抗体，安进将该表位命名为“sweet spot（甜点）”，意味着这些表位为最佳结合位点。
最开始赛诺菲辩护的理由是安进的专利覆盖范围较广，但没有提供足够的实例和结构细节推论出正确的表位；随着纠纷案件进展，赛诺菲进一步强调安进只提供了2个具体的抗体晶体结构案例来界定结合表位，不能完全覆盖其专利权利主张的“sweet spot”。
该案件在美国的审理过程也颇为曲折，截至目前，从地方法院到联邦巡回上诉法院，从一审安进胜诉，判决赛诺菲/再生元侵权、Praluent禁售，到赛诺菲/再生元上诉，案件再审，围绕“表位保护”“优先权日”“实施例数量”“客体例外”等专利法律博弈，可以说为抗体专利提供了一个绝佳的研究案例。
正因如此，两款药物在全球的专利战争，引发了产业界的巨大关注。事实上，传统的药品专利以“结构为王”，一般重点保护抗体结构本身，而针对表位进行专利保护，大大延伸了专利保护范围，这将给Bio-too药物后来者制造巨大的专利障碍。
业内专家在分析安进和赛诺菲专利纠纷时认为，其案件纠纷进展到现在，专利申请日之前的证据可以使用，申请日之后的证据也可以使用，案件最终会是怎样的结果，在美国还没有定论，各个国家的专利纠纷由于政策法规差别也可能会有差异化结局。
“现在的药物创新方向，尤其是抗体创新药物专利申请，围绕表位基因序列的专利申请已经得到越来越多的重视。专利申请应当仔细权衡现有技术、可预测水平和现有数据，将数据尽可能多的放到专利说明书中，从权利要求项开始尽可能把自己想要保护的关键产品，甚至将Bio-too、Biosimilar药物尽可能保护进去，同时重点关注与结构表征相关的权利要求。另外，规避设计的选项、从属权利要求项、功能限定抗体结构保护、商业秘密等都需要审慎考虑。”
■编辑 陈雪薇
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