以下是由上市许可持有人和欧洲经济区药监当局提出，并引起了人用药品联合委员会/兽药委员会质量工作组关注的问题。药闻君和药事君将带领你一起来了解具体问题。 如有兴趣，可在EMA官网阅读这些关于药品质量方面的问题原文。链接：http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000071.jsp&mid=WC0b01ac058002c2af#相关定义：·marketing-authorisation holders，MAH：上市许可持有人。 ·European Economic Area ，EEA：欧洲经济区 ·Joint Committee for Medicinal Products for Human Use / Committee for Medicinal Products for Veterinary Use Quality Working Party ，QWP：人用药品联合委员会/兽药委员会质量工作组 ·基因毒性杂质：在适当的基因毒性试验模型中被证明有基因毒性，例如，细菌基因突变（AMES）试验。 ·潜在基因毒性杂质：其结构显示出基因毒性警示性，但并未通过试验模型得到证明的杂质。这里“潜在”一词是指可能有基因毒性，而不是指该杂质是否可能存在。 详细了解基因毒性杂质控制，可在本订阅号回复数字“13”查看往期文章《基因毒性杂质研究升龙记》；回复数字“14”查看往期文章《从ICH“杂质三限”浅谈新药与仿制药杂质研究》。
对于进行活性成分灭菌操作的原料药生产商来说，需要有什么样的GMP文件呢？欧盟GMP指南文件 part II【(GMP) basic requirements for active substances used as starting materials， 活性成分作为起始物料的GMP基本要求】仅适用于活性成分被认定为无菌之前的无菌原料药的生产过程。无菌原料药的灭菌和无菌操作工艺应根据药物制剂GMP要求进行【GMP for medicinal products，Commission Directive 2003/94/EC；在欧盟GMP指南Part I附录1中对于制剂产品基本要求中也有解读】。 这也意味着，对于进行原料药灭菌和后续无菌操作的任意原料药生产商，有效的生产许可或EEA授予的GMP证书、或互认监管机构授予的GMP证书需要递交。 同样的，原料药生产商必须向上市许可申请者或持有者递交活性成分的灭菌工艺资料（包括验证资料），以放入制剂产品的申报资料中供监管当局批准。
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当用于半合成原料药的生产时，草药来源的起始物料质量该如何控制呢？在半合成原料药的生产中会使用到以下几种起始物料：草药；中草药制剂（通常是提取物）；分离得到的植物成分（无额外的合成步骤）。 起始物料应进行特性研究已确定其适用性，需建立污染物概况资料并递交；考虑到从起始物料到最终半合成原料药之间的化学步骤数量。主要有： 1.在所有情形下，植物和植物组分的科学名称（种属、命名者）都应进行说明。如果起始物料是提取物或者分离的组分，用于从草药中第一步提取的提取溶剂及溶剂强度（如，50%乙醇）也需说明。 2.起始物料的质量应符合欧洲药典相应草药、中草药制剂、提取物和挥发油各论的原则，如适用：可能存在的异物、杀虫剂、微生物污染、总灰分、重金属、黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A，放射性污染、残留溶剂及其他相关的杂质均应进行讨论、说明。 3.应对提取纯化工艺中可能引入的污染物进行充分说明，考虑到草药的生产及后续的提取纯化工艺。 4.申请者应对起始物料质量标准的合理性进行充分说明，质量标准应包括鉴别、含量、杂质和可能污染物方面的适当检验。 5.GACP适用于草药产品和传统草药制品，对于起始物料之前的生产步骤并不强制要求符合良好种植、采收规范指南（guideline on good agricultural and collection practice ，GACP)。但是，关于产地、种植、采收及采后处理（可能使用的杀虫剂和熏蒸剂和可能到放射性污染）能够被用来说明对于可能污染物的检验设置是否合理。
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什么时候有效期内的口服药品外观改变是可以被接受的呢？当满足以下所有条件时，有效期内的口服药品外观变化是可以被接受的:1.造成变化的根本原因是已知的，且该外观变化不会影响到其他产品性质的改变（如，气味）； 2.外观变化不会对公众健康产生潜在的严重风险； 3.外观变化不是由于不受控的、未进行充分选择的包装或储存条件造成的。如， 生产商在包装过程中的不正确操作；包装保护能力不足；储存条件过于宽泛。 4.口服药品储存过程中的外观变化（如，颜色、斑点）在货架期质量标准中有明确 规定。 5.口服药品的外观以及在储存过程中的外观变化在PIL(Patient information leaflet)和SPC(summary of product characteristics)中有清晰、明确的规定和解释。在所有其他情况下，外观上的改变均需具体分析、具体评估。
