休克有哪些新进展，2021年6月？

WHAT’S NEW IN SHOCK, JUNE 2021?

昆明医科大学第一附属医院 单可记 翻译

我们很荣幸能撰写2021年6月的评论-《休克的新进展》，因为我们有幸回顾了一位长期从事休克研究的成员迈克尔·杜比克（Michael Dubick）医生的一篇文章，但他最近去世了。我们感谢他对休克做出的奉献，以及他对科学做出的许多重要贡献。

由于脓毒症仍然是一种死亡率很高的疾病，也是我们杂志的一个重要焦点，本月我们将讨论几篇关于脓毒症的文章，重点是先天免疫。创伤和脓毒症是导致持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征（PICS）的疾病状态。尽管脓毒症和创伤后的急性炎症反应已经得到了很好地研究，但其导致长期免疫抑制的机制在很大程度上尚不清楚。在本期中，Bergmann 等人详细地综述了淋巴细胞在PICS发生发展中的作用。作者认为调节性T细胞（Tregs）亚群的失衡决定了免疫抑制的发生。然后，他们解释了Tregs、先天淋巴样细胞、自然杀伤T细胞、TCR-a、CD4、CD8双阴性T细胞和B细胞如何参与创伤和脓毒症免疫功能障碍的发展。特别讨论了调节性B细胞和细胞因子白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子β和干扰素-γ的作用。尽管目前仍无治疗免疫功能障碍的药物被批准，但以下内容被认为对治疗开发和免疫表型都很重要：ICU中的动态免疫监测，利用一套生物标志物和功能分析来确定免疫状态，基于免疫状态的患者亚型的描述，以及考虑将治疗自身免疫药物和抗肿瘤药物重新用于治疗创伤和脓毒症后的免疫功能障碍。

脓毒症诱导的免疫抑制也与程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）的表达增加有关。PD-1主要在T细胞上表达，并与其主要配体（程序性死亡配体1）相结合。此前报道称，使用抗体阻断PD-1或其配体可以提高患者的存活时间，减轻免疫抑制，但这种策略可能导致免疫反应的过度激活。以肽为基础的疗法是Phares等人测试的一种替代方法。该作者测试了LD01（一个结构为线性的22个氨基酸肽的PD-1拮抗剂），在盲肠结扎-穿刺诱导的小鼠多微生物脓毒症模型中发现，该肽（LD01）改善了试验小鼠的存活情况并降低了细菌负荷。生存的改善与T细胞干扰素-γ的增加有关。因此，该研究为脓毒症患者提高T细胞免疫能力提供了替代PD-1抗体的方法，并有可能成为缓解脓毒症后免疫抑制的一种可行的治疗方法。但该方法在PICS是否也适用呢？

脓毒症患者单核细胞表面上的人类白细胞抗原-DR（mHLA-DR）表达的下降也与免疫抑制有关。mHLA-DR的检测通常使用流式细胞术方法；然而，由于分析前的限制，需要专门的实验室，所以该检测技术的广泛使用受到了限制。Bourgoin等人开发了一种使用全血一步式操作的流式细胞术方法，包括红细胞裂解、抗体和固定剂。在24名脓毒症患者中，将一步法与标准化的常规方法进行了比较，并显示出很强的相关性。该方案甚至可以应用于指端采集的血液标本，不过尚需要进一步的验证。这种改进的方法为重症患者的流式细胞术检测mHLA-DR提供了一种可行的床旁方案。

Bloch等人研究了脓毒症患者胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）与先天免疫标志物降钙素原（PCT）和sCD14之间的关系。GLP-1的主要功能是刺激炎症反应，并与先天免疫的早期失调有关。革兰氏阴性菌脓毒症患者持续升高的GLP-1水平预示着较差的远期预后。另一方面，PCT和sCD14在革兰氏阴性脓毒性休克中的表达，是患者先天免疫早期应答的标志。目前的数据显示，革兰氏阴性菌培养阳性患者GLP-1水平升高的同时，sCD14、PCT和血乳酸水平也会急剧升高。因此，GLP-1可作为快速诊断革兰氏阴性脓毒症，以及评估其严重程度的新型标志物。

线粒体的氧利用障碍与脓毒症的发病率和死亡率有相关。的确，乳酸水平升高是脓毒性休克的一个特征。Hoeyer Nielsen等人调查了脓毒症患者的耗氧（VO2）及其与患者生存的关系。他们对46例脓毒症患者的回顾性分析表明，幸存者的VO2与血乳酸的比值（VO2：Lactate ratio）明显更高，而与单一的VO2总体中位数之间并无相关性。作者建议，在假定VO2不变的情况下，最好与组织氧合的标记物（如血乳酸）结合来进行解读。他们提出了这样一个问题：VO2与血乳酸的比值是否可以作为治疗目标或预测预后的工具？或许只有时间和进一步的研究才能告诉我们答案。尽管增加组织氧合是有益的，这也是我们通常使用的治疗方法，如静脉输注去甲肾上腺素（NE）以维持脓毒症患者的血压，但这样做可能会产生相反的效果。Nakamura等人利用家兔内毒素休克模型证实，去甲肾上腺素虽然能够改善平均动脉压和肠系膜上静脉的血流量，但它却减少了空肠黏膜组织血流量，并可能导致非闭塞性肠坏死。

Hutchings等人在一项观察性前瞻性病例对照研究中结束了我们对脓毒症的讨论。该研究比较了脓毒症休克和COVID - 19患者的微循环障碍、内皮细胞损伤和炎症反应。作者通过单个时间点检查患者舌下微循环以确定微循环变化的特征。与健康对照相比，COVID-19危重症患者舌下微循环流量轻度受损，而脓毒性休克患者的变化则更为显著。COVID - 19患者既没有明显的乳酸水平升高，也没有脓毒性休克患者典型的大剂量缩血管药物的需求。令人惊讶的是，作者既不能证明由shed syndecan-1（译者注：一种糖萼损伤的标志物）衡量的显著内皮细胞损伤，也不能证明由细胞因子释放衡量的炎症。作者推测，这些参数可能是局部器官特异性的变化，而非全身性的变化。新冠病毒病（COVID）的奥秘仍在继续挑战着我们。

新冠病毒大流行引发了人们对体外生命支持系统（ECLS）的重新关注，就像H1N1大流行后看到的那样。Tabatabai等人介绍了ECLS的历史和支持其使用的数据，包括静脉-静脉（VV-ECMO）和静脉-动脉（VA-ECMO），并对ECLS的基本概念进行了翔实的解释。他们回顾了ECLS在严重ARDS患者中的一般情况，然后回顾了包括COVID在内的具体情况。虽然ECLS的一般适应症与COVID患者相关，但作者强调，COVID患者的VV-ECLS的最佳候选病人是年轻的、非肥胖的和单器官肺功能障碍的患者。尽管冠状病毒感染后的ECLS数据有限，但对于常规治疗失败的患者来说，ECLS仍然是一个可行的选择。

Tabatabai等人还谈到了接受ECLS治疗的COVID高凝患者的抗凝挑战问题，而Goswami等人通过对这一重要主题的文献进行系统综述，进一步阐述了COVID相关性凝血病的问题。作者首先回顾了COVID观察到的凝血异常，如血管性血友病因子(VWF)和FVIII升高、血小板减少、以及抗磷脂抗体的存在。然后，他们解释了COVID观察到的血栓弹性图异常，以此作为这些患者静脉和动脉血栓形成的病因的介绍。最后，提出了炎症和凝血之间的联系，并将其归因于内皮损伤、细胞因子风暴、补体激活和中性粒细胞细胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）的组合。

正如Zeineddin等人在一篇优秀综述中讨论的那样，血栓炎症不仅在冠状病毒感染后很重要，而且在创伤后也很重要。不可否认，作为VWF评论文章和这篇评论的作者，我们可能会有一点偏见！VWF作为炎症条件下内皮损伤的生物标志物已被广泛应用，如糖尿病、动脉炎和脓毒症，但只是在最近的创伤后。当内皮细胞被任何炎症条件激活时，高黏附的超大型VWF（ultra-large VWF，ULVWF）多聚物从内皮细胞和血小板中释放出来，并通过内皮细胞表面的裂解酶ADAMTS13（译者注：血管性血友病因子裂解酶13，ADAMTS13）迅速分裂成小的多聚物。然而，在急性创伤时，大量的ULVWF多聚物从损伤的内皮中释放出来，而相应的ADAMTS13却没有增加，因此会导致ADAMTS13的活性不足（kinetic deficiency）和消耗性不足，以及血栓形成前的超粘连VWF多聚物在内皮表面和循环中累积。至少在创伤性脑损伤后，细胞外小囊泡是凝血障碍的另一个贡献者，因为它们在其表面表达组织因子和阴离子磷脂酰丝氨酸，所以具有促血栓形成作用。我们希望阐明在创伤后，VWF-ADAMTS13轴失调导致创伤后内皮功能障碍和凝血功能障碍的机制，这将有助于确定新的治疗靶点和干预位点。

作者排除了IL-6和IL-15对红细胞去核的不利影响，发现TNF-α是主要的抑制细胞因子，经TNF-α抗体治疗后，红细胞去核缺陷被逆转。然而，这种逆转是部分的，留下了部分谜团，有待于进一步的实验来解开。

在损伤的微环境领域内，Walczak等人扩展了他们之前确定烧伤后贫血病因的工作。促炎细胞因子参与抑制促红细胞生成素（EPO）的产生和非依赖于EPO的红细胞分化。该项研究深入探讨了细胞因子影响红细胞分化晚期缺陷的机制。他们分别从烧伤患者的血液中分离出外周血单核细胞，从健康捐赠者的骨髓细胞中分离出人骨髓细胞。然后用烧伤患者和健康对照组的血浆以及不同的重组细胞因子和介质（包括IL-6、IL-15和TNF-α）去处理这些细胞。当然TNF-α抗体也用于测试对TNF-α的中和作用。作者排除了IL-6和IL-15对红细胞去核的不利影响，并发现TNF-α是主要的抑制细胞因子，经TNF-α抗体治疗后，红细胞去核缺陷的情况可被逆转。然而，这种逆转却是部分性的逆转，因此在一定程度上遗留下有待进一步实验解决的谜团。

炎症标志物和细胞因子也可以起到预测作用，Shimazui等人评估了7种生物标志物（IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、WBC、CRP和PCT）对多器官功能障碍（MOD）进展的预测价值。该研究中，在3个时间点（第0、1、2天）收集出现全身炎症反应综合征（SIRS）的患者的血液，分别在第3、7天使用序贯器官衰竭评估（SOFA）评分来确定MOD。作者发现，IL-6在第2天升高是第3天和第7天MODS的最有效预测，两者曲线下的面积（AUC）均为0.84。但在他们的分析中CRP的AUC最小。

我们现在把话题转到失血性休克及其后果的讨论上来。Penn等人在失血性休克大鼠模型中应用止血带和允许性低血压的延迟性复苏策略来治疗严重失血性休克后失代偿的情况。作者认为，失代偿似乎不是由内在的心脏因素所驱动的，而是由静脉血管不能收缩和胶体渗透压的丧失导致的前负荷的丧失。作者研究了一种新的化合物--油酸饱和白蛋白（OA-sat BSA），并与非酯化脂肪酸游离BSA （FA-free BSA）和PlatmaLyte（译者注：一种平衡晶体液，与人类血浆中的电解质，渗透压和pH值类似。市场常见品牌：勃脉力）进行了比较。存活到复苏的动物在接受OA-sat BSA治疗后的失代偿情况显著低于不含FA的BSA或PlatmaLyte。该结果提示的机制是维持足够的血管内胶体渗透压。该研究为失血性休克后失代偿的机制提供了新的见解，并提出了未来对失血性休克可能的新治疗靶点，以提高其存活率。Bai等人研究了失血性休克的另一个治疗靶点，他们研究了一氧化碳释放分子-3 （CORM-3）对失血性休克复苏后大鼠急性肺损伤（ALI）的治疗作用。他们发现CORM-3能够部分缓解ALI，这可能是通过减轻巨噬细胞中p38MAPK通路的激活以防止肺巨噬细胞凋亡的机制。这一通路先前已被认为与ALI以及急性肝损伤和缺血再灌注损伤有关。因此，这些发现需要进一步研究CORM-3的益处，包括其对失血性休克的益处。

最后，Piekarski等人在一项有趣的临床模拟试验中展示了他们的发现，该试验旨在更准确地定量术中的失血量。53名麻醉师借助于模拟术中出血的软件，以改善他们的外科同事对术中失血量的视觉评估能力。这些模拟场景比较了移动设备和软件的使用，这些软件使用比色图像校正和分析来估计失血量，并分别与称重法和传统的视觉评估法进行了比较。在本次的模拟场景中，结果发现新的移动软件对失血量的评估是最准确的，并且不受血液稀释效应的影响。其次是称重法，而视觉评估法则显示出与参考血容量的偏差最大。在该试验中，大多数情况下外科医生却高估了失血量。这一点让我有点吃惊，因为通常情况下，外科医生常常因为低估失血量而被人们所诟病。作为一名外科医生，我敢这么说！

以上就是本月“休克的新进展”的总结，其主题包括脓毒症、休克，当然还有COVID。希望不久的将来，我们会看到一个没有新冠病毒问题和一个没有新冠病毒的社会!