成纤维细胞作为骨骼肌细胞外基质（ECM）蛋白的主要产生者，在骨骼肌的结构支持方面发挥着重要作用。虽然成纤维细胞只占骨骼肌细胞的一小部分，但它们在维持肌肉结构方面起着重要作用，并与纤维化有关。
正是这些ECM连接允许肌肉中产生的运动传递到我们的骨骼。
下面我们就来看看成纤维细胞是如何参与维持骨骼肌内健康的。
骨骼肌细胞外基质（ECM）
骨骼肌中的许多细胞类型协同工作，形成复合组织。除了肌纤维外，骨骼肌还由多种细胞组成，这些细胞在维持组织结构和健康方面起着支持作用。
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这些支持细胞中最重要的是成纤维细胞，因为这些细胞负责制造ECM蛋白所提供的大部分结构完整性和机械连接。
骨骼肌中的ECM蛋白排列复杂，我们根据解剖位置将其分为肌内、肌周和肌外。骨骼肌细胞外基质在这三层的分层组织导致了这样一个概念：肌肉细胞将力传递到基底膜和肌内膜，然后这些力在肌腱中聚合成张力。
骨骼肌细胞外基质结构
骨骼肌是由三层细胞外基质（ECM）组成的复合组织，包括外肌层、肌周肌层和肌内肌层。骨骼肌成纤维细胞位于肌纤维和肌束之间的细胞外间隙中，分泌ECM蛋白并与骨骼肌ECM结合。
成熟骨骼肌细胞外基质层的分子组成主要由Ⅰ型和Ⅲ型胶原控制，这些纤维分子在肌肉内承受巨大的应力，使骨骼肌细胞外基质具有向肌腱传递力的能力。Ⅳ型胶原也存在于骨骼肌中，它主要集中在基底膜上。
基底膜是独特的，因为有一组不同的ECM蛋白，如层粘连蛋白和IV型胶原，这些在纤维细胞外基质中并不存在。这些独特的分子直接与肌膜中的骨骼肌蛋白复合物（如肌营养不良复合物和整合素）结合，并作为肌纤维和纤维细胞外基质之间的重要中介。
肌内肌层是人们最了解的ECM层，纤维不横跨肌肉的整个长度，显示肌肉周围有一个复杂且高度定向的鞘层。在这些肌肉中，肌内ECM成为传递重叠肌纤维间张力的重要元素。肌肉纤维之间的力是通过跨层剪切传递的，而不是平面内的张力。
肌膜细胞外基质主要由所谓的肌膜“缆绳”所控制，这些缆绳是主要由紧密堆积的I型和III型胶原纤维组成的粗束。
（A） 骨骼肌细胞外间隙扫描电镜照片。毛细血管呈洋红色，胶原呈黄色，成纤维细胞呈青色。比例尺=5µm（B）从连续块面部成像显微照片对胶原纤维（黄色）和成纤维细胞（青色）进行三维重建。为了清晰起见，毛细血管被排除在重建之外。胶原和成纤维细胞之间的密切关系在这张图片中很明显，因为成纤维细胞的过程被包裹在胶原纤维周围。
ECM在健康骨骼肌中的重要性
骨骼肌纤维约占肌肉横截面积的95%，ECM仅占1-9%。 因此，在肌肉收缩过程中，由于应力集中在ECM中，ECM比肌纤维更硬。
研究发现在被动肌肉活动中，ECM实际上承担了大部分的负荷，而不是肌肉纤维本身。研究将单个骨骼肌纤维，多个单一纤维聚集在一起的纤维，以及包含纤维间ECM的骨骼肌束的刚度进行测定。结果表明，ECM提供了绝大多数骨骼肌的被动僵硬，因为纤维束的组织刚度显著高于其他两组。
ECM的产生
成纤维细胞产生大量的细胞外基质蛋白，如胶原蛋白、纤维连接蛋白、基质金属蛋白酶和蛋白多糖。骨骼肌细胞外基质主要由Ⅰ型和Ⅲ型胶原组成，表明骨骼肌成纤维细胞主要分泌和组装这些纤维型胶原。
成纤维细胞也是骨骼肌的一个主要成分，也是骨骼肌的主要成分，成纤维细胞还产生和合成其他对肌肉功能很重要的不太常见的胶原蛋白类型，如VI型胶原，它在基底层和纤维细胞外基质之间提供了重要的联系。
当VI型胶原合成受阻时（例如甘氨酸突变），可导致以肌无力和关节挛缩为特征的VI型胶原肌营养不良。其他类型的细胞，如骨骼肌成肌细胞，也发现能产生胶原，但成纤维细胞的存在对于将这种胶原合成功能性ECM至关重要。
胶原蛋白的产生，尤其是胶原蛋白I和III，是从特定转录因子（如TGF-β、NF-κβ和TNF-α）激活基因开始的。基因激活后，前α链的合成发生在各种转录、编译之后，允许α链自组装成前胶原三螺旋，细胞分泌前胶原，被前肽被裂解，这些分子自合成成胶原纤维。在骨骼肌中，这些产生的胶原纤维聚集在一起形成表肌、肌周肌和肌内肌。
骨骼肌纤维化中的成纤维细胞
骨骼肌纤维化是由急性（如中风或肌肉创伤）和慢性（如肌营养不良和脑瘫）损伤引起的。随着ECM在骨骼肌中的过度积累，患者出现肌力产生减少和被动活动范围减小。
针对这种损伤，肌肉试图再生，但再生的肌肉仍缺乏肌营养不良蛋白，最终导致肌纤维坏死。这些患者的肌原纤维损伤导致炎症反应级联反应，包括炎症细胞（如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞）侵入和激活受伤组织。
这些炎症细胞释放细胞因子，如TGF-β和TNF-α，促进成纤维细胞产生ECM。此外，肌营养不良引起的慢性炎症会导致成纤维细胞释放炎症细胞因子并产生额外的细胞外基质。
持续的炎症导致骨骼肌成纤维细胞的慢性激活，最终导致病变肌肉细胞外基质（ECM）过度分泌，导致肌肉纤维化。
（A） 来自严重纤维化的小鼠胫骨前部的电子显微图。图中显示成纤维细胞嵌在肌肉纤维之间的大量胶原沉积物中。（B） 三维重建的细胞外间隙看到的成像（胶原红，成纤维细胞洋红）。
骨骼肌细胞外基质主要由肌纤维间质中的成纤维细胞产生。并为肌肉纤维、血管和神经提供机械稳定性。
ECM对改变用途、疾病有高度的反应，甚至可能阻止肌肉损伤后的康复，这是由于成纤维细胞是ECM蛋白的主要产生者之一，这些ECM的改变很可能是由于常驻肌成纤维细胞的改变。
纤维化是细胞外基质（ECM）的过度积累，存在于许多骨骼肌疾病中，导致严重的肌肉无力和被动运动范围的降低。
针对炎症性转化生长因子β途径的抗纤维化治疗可以防止损伤肌肉中成纤维细胞过度产生ECM。
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