(2012-10-29 00:08:18
颈动脉、脑动脉、冠状动脉、主动脉、下肢大动脉粥样硬化是造成终点事件猝死、心肌梗死、脑卒中、截肢的血管硬化病，它们主要是胰岛素抵抗导致高胰岛素血症、高瘦素血症、氧化应激引起的疾病。
（一） 动脉粥样硬化和氧化应激
机体吸收、合成和清除胆固醇的代谢是自平衡的，这个胆固醇代谢的自平衡系统取决于胰岛素的生理功能。如胰岛素抵抗必然产生高胰岛素血症，这样就失去胆固醇代谢的平衡，引起高胆固醇血症，血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL）随之增高。胰岛素抵抗同时产生大量的活性氧簇（ROS）。“原始”LDL在活性氧簇的作用下，被氧化成为氧化型LDL(ox-LDL)。
血浆中的氧化修饰LDL（ox-LDL）可被清除细胞即单核-吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体，可与ox-LDL结合而摄取清除血浆中的ox-LDL。大量研究证明，胆固醇自肝外细胞包括动脉平滑肌细胞及巨噬细胞等的移出， HDL是胆固醇从细胞内移出不可缺少的接受体，HDL能作为游离胆固醇的接受体促进细胞胆固醇的外流。如果胰岛素抵抗造成脂代谢异常，TG、TC水平升高而HDL含量不足， ox-LDL不能从动脉平滑肌细胞及巨噬细胞内移出而沉积在血管内膜。
氧化的低密度脂蛋白(Ox-LDL)在动脉内膜的沉积是动脉粥样硬化（AS）始动因素。ox-LDL刺激内皮细胞分泌多种炎性因子,诱导单核细胞黏附、迁移进入动脉内膜,转化成巨噬细胞。ox-LDL还能诱导巨噬细胞表达清道夫受体,促进其摄取脂蛋白形成泡沫细胞。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块内出现的特征性病理细胞,主要来源于血液单核细胞与血管中膜平滑肌细胞。
LDL是人体需要的胆固醇，氧自由基使LDL变成ox-LDL。位于血管内皮细胞膜的清道夫受体将LDL摄入细胞后，如果高密度脂蛋白胆固醇（HDL）数量正常，就将LDL转运到肝脏进行分解代谢。如果LDL、甘油三酯升高导致HDL数量降低，LDL不能被移出单核-吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞以转运到肝脏清除，导致氧化的低密度脂蛋白(Ox-LDL)在动脉内膜的沉积。
在动脉粥样硬化形成早期,单核细胞通过内皮间隙,在内膜下分化为巨噬细胞,后者通过清道受体吞噬大量氧化修饰的低密度脂蛋白,导致细胞内脂质堆积,形成泡沫细胞。泡沫细胞堆积形成脂质条纹乃至脂质斑块。
氧化应激是重要的病理因子，①活性氧簇损伤血管内皮细胞，在血管内皮发生损伤的情况下，血液中的单核细胞通过内皮间隙,在内膜下转化为巨噬细胞。巨噬细胞介导渗入血管内皮下的低密度脂蛋白胆固醇发生氧化修饰，形成Ox-LDL（氧化型低密度脂蛋白胆固醇），并主要通过清道夫受体吞噬大量氧化型低密度脂蛋白胆固醇,导致细胞内脂质堆积,形成泡沫细胞。越来越多的泡沫细胞堆积在一起形成脂质条纹乃至脂质斑块。
②血浆中的ox-LDL被单核细胞吞噬，单核细胞由于吞噬过多的ox-LDL，自身变成了脂肪球，吸附到动脉血管内皮在动脉血管内皮上使血管壁上形成脂质条纹，以致吸引更多的单核细胞前来修复血管壁的缺损，造成血管壁的慢性炎症和进一步氧化应激，内皮细胞的炎症导致内皮细胞不能释放一氧化氮，血管阻力增大。内皮细胞的损伤激活血小板活性使血小板粘附到血管内皮上，形成血栓，动脉粥样硬化斑块形成。
减少胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症及高瘦素血症，既可以保持血脂代谢正常，又可以减少氧自由基的产生，对动脉粥样硬化有对因治疗的作用，可以阻止代谢综合征各组分向动脉硬化的发展，预防糖尿病慢性并发症。对症降压、对症降糖、对症降脂、对症减肥是不能防治动脉硬化的。对症治疗即使表面上达到控制目标也不能去除胰岛素抵抗的病因。所以我们要重新学习WHO代谢综合征定义，追求针对胰岛素抵抗的病因的治疗综合达标——血糖、血压、血脂、体重的全面恢复正常值，胰岛功能恢复正常。同时，患者的“多食、乏力、焦躁”症状均消失。只有这样才能预防或逆转动脉硬化。
（二）动脉粥样硬化和高瘦素血症
胰岛素抵抗除引起氧化应激外，胰岛素抵抗/高胰岛素血症而产生高瘦素血症也引起动脉粥样硬化。
瘦素参与动脉粥样硬化的机制是，瘦素引起内皮细胞增殖，动脉粥样硬化斑块处的血管内膜OB-R表达增加，基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶的组织抑制物（TIMPs）表达增加且主要位于内膜新生血管的内皮细胞和巨噬细胞或泡沫细胞中，这提示瘦素参与内皮细胞分化和基质重建，参与动脉粥样硬化的形成。实验表明，瘦素激活血管内皮细胞的蛋白酶A，使脂肪酸氧化增加，剂量依赖型地增加氧自由基的生成，增加单核细胞趋化蛋白-1的转录，导致炎症损伤，可能是肥胖糖尿病患者发生动脉粥样硬化的机制之一。不仅如此，瘦素还可与巨噬细胞上的OB-R结合，增加其激素敏感性脂肪酶活性，使胆固醇酯降解减少，增加肥胖和糖尿病患者泡沫细胞形成，这也是导致动脉粥样硬化的机制之一。
所以，学习WHO代谢综合征定义，针对胰岛素抵抗的病因治疗全面达标的同时，瘦素水平也会恢复正常，动脉硬化可以得到预防和根治。我国中医药学通过中西医结合、采用循证医学的方法开创了抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、抗高凝状态、血管内皮细胞再生等一系列防治动脉硬化的新方法，这将为人类带来福祉
（一）微血管硬化的概念：微血管硬化以往称为微血管病变，是指微小动脉和微小静脉之间管腔直径在100μm以下的毛细血管及微血管网管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小等血管硬化的病理改变。除了这些血管硬化的特征外，微血管硬化的特点还有：微小阻力动脉脂质透明样变性，微血管瘤形成，微血管基底膜增厚，等等。所以温州循证医学研究所三高研究室建议将微血管病变命名为微血管硬化，属于动脉硬化的一个种类。认为，这样命名使概念较明确，有利于防治心血管病及其终点事件。
（二）微血管硬化的病理生理：微血管硬化的病理生理改变是造成微循环障碍，最终使血液与组织之间
物质交换障碍引起器官组织（如神经）细胞坏死。微小阻力动脉脂质透明样变性，微血管瘤形成是终点事件脑出血的病变基础。微血管硬化还是各种重要器官衰竭的病变基础。（参考文献：第6版《内科学》：“高血压早期无明显病理改变，长期高血压引起全身小动脉病变，表现微小动脉中层平滑肌细胞增殖和纤维化，管壁增厚和管腔狭窄”，“长期高血压使脑血管发生缺血与变性，容易发生微动脉瘤”，“恶性高血压时入球小动脉及小叶间动脉发生增殖性内膜炎及纤维素样坏死”。糖尿病视网膜病变“视网膜小动脉早期发生痉挛，随着病程进展出现硬化改变。血压急骤升高可引起视网膜渗出和出血，”糖尿病“微血管病变 微血管是指微小动脉和微小静脉之间管腔直径在100μm以下的毛细血管及微血管网。微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚，是糖尿病微血管病变的典型改变。微血管病变主要表现在视网膜、肾、神经、心肌组织。”“肾小球硬化症是主要的糖尿病微血管病变之一，肾小球毛细血管壁断裂或电荷屏障改变，使大量高、中、低分子量的蛋白漏出，超过肾小管重吸收能力而出现于终尿中而出现微量蛋白尿。长期高血压可促使“小阻力动脉脂质透明样变性”）。代谢综合征组分糖尿病的慢性并发症是动脉粥样硬化和微血管硬化，微血管硬化可导致视网膜病变、慢性肾病、肾功能衰竭、心肌广泛性灶性坏死、自主神经病变、运动神经病变、外周神经病变伴脑神经病变等等。微血管硬化是人体脏器结构损坏、功能退化而不能修复的病变基础，凡是退行性病变无一例外地存在微血管硬化（退行性病变是组织、器官随年龄增长而出现的一些功能与结构方面的退化现象.）。探索微血管硬化的发病过程，解密微血管硬化的发病机制，破解微血管硬化的治疗难题，可以延长人类的寿命，意义重大。这即将是中医药学的一个强项。
（三）微血管硬化的发病过程：
（1）胰岛素抵抗-氧化应激-高凝状态-微血管硬化过程：
胰岛素抵抗/高胰岛素血症导致高瘦素血症，代谢综合征的组分肥胖超重、2型糖尿病、血脂异常、高血压等都因为胰岛素抵抗引起，所以各组分引起的心血管病有共同的特征，都是血管硬化。①胰岛素抵抗在产生高游离脂肪酸的同时，高胰岛素血症导致高瘦素血症，两者都产生大量的自由基；②高胰岛素血症增强交感活性，升高血管紧张素II又可激发氧自由基。因此胰岛素抵抗必然促发氧化应激反应：①大量的超氧离子迅速产生并灭活NO，导致血管的内皮依赖性扩张功能受损，对缩血管物质敏感性增强；由于红细胞膜脂质过氧化，导致红细胞对内皮细胞的粘附性增强和红细胞变形能力下降，造成血液流变学改变，微循环障碍。③氧化应激反应在脂质过氧化过程中形成多种生物活性物质，如前列腺素、血栓素、白三烯等，促进血液高凝状态、血液流变学异常。胰岛素抵抗与氧化应激是互为因果的，故可以说胰岛素抵抗引起高凝状态、微循环障碍。氧化应激导致组织细胞损伤，血管内皮细胞的损伤更导致高凝状态。故胰岛素抵抗导致微血管缺血缺氧，引起变性硬化和微循环障碍，组织器官因此缺血缺氧，细胞凋亡而不能再生，引起或加重器官衰竭。
（2）胰岛素抵抗-高瘦素血症-微血管硬化过程：
胰岛素抵抗除了激发氧化应激导致氧自由基对血管和血细胞的破坏以外，作为胰岛素抵抗/高胰岛素血症肥胖的产物——高瘦素水平在胰岛素抵抗发病机制中发挥举足轻重的作用，瘦素与糖尿病大血管和微血管病变的发生发展的关系近年来正在被阐明。实验证明，血管硬化还与高瘦素水平有关。
细胞培养和动物实验均表明，瘦素促进肾小球内皮细胞（GERs）增殖，Wolf等用体外培养的大鼠GERs和同源系膜细胞研究发现，瘦素浓度越高，内皮细胞增生效应越强。该效应可被拮抗瘦素受体胞外结构域的多克隆抗体阻断，故认为促进GERs增殖的作用是瘦素介导的。血管紧张素II也有促进GERs增殖的作用。（《代谢综合征与心血管疾病》P120）
免疫组化发现糖尿病人的瘦素和瘦素受体位于视网膜外的纤维血管组织中。有增殖性视网膜病变的糖尿病患者血清瘦素水平比无增殖性视网膜病变的糖尿病患者高70%。调整BMI后，糖尿病视网膜病变严重程度与空腹血浆瘦素浓度正相关，提示瘦素可能通过ob-Rb直接介导血管生长效应和ob-Rb直接介导视网膜周围组织改变共同导致人糖尿病视网膜病变从非增值到增值性病变的发展过程。但是，2型糖尿病患者的瘦素浓度与视网膜病变之间的相关关系并未被日本学者所证实。
综上所述，高浓度瘦素对微血管内皮细胞的增殖效应、对微血管硬化可能起关键性的作用。瘦素引起血管内皮细胞增殖和新生血管形成，人动脉粥样硬化斑块处的血管内膜OB-R表达增加，基质金属蛋白酶（MMPs）和金属蛋白酶的组织抑制物（TIMPs）表达增加且主要位于内膜新生血管的内皮细胞和巨噬细胞或泡沫细胞中，这提示瘦素参与内皮细胞分化和基质重建，参与动脉粥样硬化的形成。实验表明，瘦素激活血管内皮细胞的蛋白酶A，使脂肪酸氧化增加，剂量依赖性地增加氧自由基的生成，增加单核细胞趋化蛋白-1的转录，导致炎症损伤，可能是肥胖糖尿病患者发生动脉粥样硬化的机制之一。不仅如此，瘦素还可与巨噬细胞上的OB-R结合，增加其激素敏感性脂肪酶活性，使胆固醇酯降解减少，增加肥胖和糖尿病患者泡沫细胞形成，这也是导致动脉粥样硬化的机制之一。
因此胰岛素抵抗导致神经内分泌-物质代谢紊乱对大、中、小、微动脉的损伤和造成微血管硬化和微循环障碍是不可避免的。
氧化应激在产生MDA的过程中，产生大量促凝血的活性物质引起高凝状态，高凝状态引起缺血-再灌注损伤又产生大量的氧自由基，如此形成氧化应激↔高凝状态的恶性循环。这种病理生理促进微血管硬化的发生和发展。也促进微小血管血栓形成和大动脉粥样硬化血栓形成，并促进各种脏器衰竭的发展进程。胰岛素抵抗产生高胰岛素血症，高胰岛素血症产生高瘦素，高瘦素水平不仅可以激发氧自由基，而且促进血管内皮细胞增殖导致微血管增殖和纤维化，使微血管管壁增厚和管腔狭窄，管壁脂质透明样节段性变性。微血管是由微动脉和微静脉及其互相连接的毛细血管组成的血管网，它的血流动力来自微动脉，因此，可以把微血管硬化(微血管包括微动脉、毛细血管) 归入动脉硬化。这样，心血管病就包括动脉粥样硬化、微血管硬化及其造成的各种心脑肾病变。
（四）微血管硬化的防治：
由于微血管管径微细，血液流变学的轻微改变，就直接损伤微血管，造成栓塞，局部缺血缺氧；而瘦素的浓度增高对微血管的损害就更严重。可见胰岛素抵抗在微血管硬化中起关键的作用。因而预防和治疗微血管硬化的唯一出路是抗胰岛素抵抗，在《动脉粥样硬化与和胰岛素抵抗》中，我们说：“我国中医药学通过中西医结合、采用循证医学的方法开创了抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、抗高凝状态、血管内皮细胞再生等一系列防治动脉硬化的新方法，这将为人类带来福祉”。我国中医药学开创的一系列防治动脉硬化的新方法可望在抗氧化应激抗高凝状态的同时降低高瘦素水平。破解微血管硬化的难题，这将是对世界医学的重要贡献
